补体因子 B
一句话：补体替代途径（AP）关键丝氨酸蛋白酶，与 C3b 结合形成 C3 转化酶 C3bBb 放大级联反应——抑制 factor B 阻断 AP 放大，是替代途径过度活化疾病（PNH、IgA 肾病、C3G）的核心靶点；诺华 iptacopan 是首个口服 factor B 抑制剂。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
CFB 是补体替代途径的丝氨酸蛋白酶前体，被 factor D 裂解为 Ba + Bb 片段；Bb 与 C3b 形成 C3 转化酶 C3bBb，催化更多 C3 → C3b，形成正反馈放大环；C3bBb 进一步与 C3b 形成 C5 转化酶，激活膜攻击复合物（MAC）→ 细胞溶解。Factor B 由 CFB 基因编码，主要由肝细胞分泌。
疾病相关
- PNH：补体替代途径过度活化导致红细胞溶血（血管内）+ 血管外溶血（EHA，C3b 调理素介导吞噬），抑制 factor B 同时控制两种溶血。
- IgAN 与 C3G：补体替代途径在肾小球过度活化参与肾损伤，蛋白尿与 eGFR 下降。
- aHUS（非典型溶血尿毒症）：补体调节缺陷。
- 冷凝集素病（CAD）：补体经典途径激活也通过 C3放大传导。
成药性
CFB 是丝氨酸蛋白酶，活性口袋高度可及；iptacopan（伊普可泮，LNP023） 是首个口服选择性 factor B 变构抑制剂，靶向胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶活性位点外的变构口袋；口服 QD 给药带来依从性优势（vs Soliris/Ultomiris 注射型抗 C5）。
On-target / 脱靶毒性
补体抑制增加包膜细菌感染风险（脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌等）——需疫苗 + 抗生素预防；肝功能监测；孕娠禁忌。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 口服小分子 factor B 抑制剂 | iptacopan（诺华） | 口服 + 多适应症（PNH/IgAN/C3G） | 感染风险 |
| 抗 C5 单抗 | Soliris（eculizumab）、Ultomiris（ravulizumab）（Alexion/阿斯利康） | 成熟疗法 | 注射、仅控血管内溶血、昂贵 |
| 抗 C5a / C5aR | Ravulizumab、avacopan（CCX168） | 选择性 | 适应症窄 |
| 抗 D / MASP-2（凝集素途径） | narsoplimab、等 | — | 临床失败较多 |
未来趋势：口服小分子补体抑制剂（factor B、factor D、C1s 等）正在多适应症扩张；多途径联合（C3 + C5）是研究方向。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| iptacopan | 诺华 | 口服 factor B 抑制剂 | 已上市（美2023 PNH） | PNH/IgAN/C3G | 首个口服补体抑制剂 | ~$4 亿（+100%） |
| Soliris（eculizumab） | 阿斯利康（Alexion） | 抗 C5 单抗（IV） | 已上市（美2007） | PNH/aHUS/gMG/NMOSD | 成熟标杆 | ~$40 亿（缓降） |
| Ultomiris（ravulizumab） | 阿斯利康（Alexion） | 抗 C5 长效单抗（Q8W） | 已上市（美2018） | PNH/aHUS | 长效 Q8W | ~$50 亿+ |
| Crovalimab（罗氏） | 罗氏 | 抗 C5 单抗（SC Q3M） | 已上市（美2025） | PNH | SC 长效 | 起步 |
| （CCX168） | ChemoCentryx/安进 | 口服 阿伐科泮 | 已上市（美2021） | ANCA 血管炎 | 选择性 | <$5 亿 |
竞争逻辑及展望：伊普可泮 以口服 + 多适应症（PNH/IgAN/C3G/aHUS）差异化阿斯利康抗 C5 单抗组合；IgAN/C3G 是 factor B 独有的补体蓝海（C5 单抗未获批）。
核心适应症及拓展
- 已验证：PNH（成人）、IgAN（注册中）、C3G（注册中）。
- 潜力：aHUS、CAD、IC-MPGN。
- 市场规模排序：IgAN（全球 ~100 万患者）> C3G > PNH（全球 ~1.5 万）> aHUS。
一句话投资观点：CFB 是补体替代途径核心靶点，iptacopan 口服 + 多适应症打开百亿补体市场，峰值展望 $30–50 亿。
SLN548：长效siRNA路径
SLN548是Silence Therapeutics全资GalNAc-siRNA，直接沉默肝细胞CFB mRNA并降低循环factor B。公司称其为Phase 1 ready并披露积极临床前结果，但没有IND、NCT、人体剂量或具体补体介导肾病适应症；目前寻找第三方伙伴启动临床。
与快速可逆的小分子抑制剂相比，siRNA可能带来低频给药，同时也延长感染风险或过度抑制后的恢复。本项目尚不能借用iptacopan的临床疗效证明自身有效。