药物模式体系
药物模式树回答治疗实体“是什么”；干预层级和方式、递送、修饰、化学骨架和公司平台是相互独立的技术分面。剂型、给药途径与药械组合属于不同的分类维度，不在本页展开。
药物模式树
药物模式树按治疗实体的物质基础和系统复杂度组织，回答药物本身属于哪类治疗实体。组合模式在下一节继续说明其必要组成。
- 分子药物（Molecular Therapeutic）
- 化学药物（Chemical Therapeutic）
- 天然产物药物（Natural Product Therapeutic）
- 小分子药物（Small Molecule Drug）
- PROTAC 蛋白降解剂（Proteolysis-Targeting Chimera (PROTAC)）
- 分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader）
- 无机小分子或离子药物（Inorganic or Ionic Therapeutic）
- 多肽药物（Peptide Therapeutic）
- 多肽疫苗（Peptide Vaccine）
- 核酸药物（Nucleic Acid Therapeutic）
- 活性聚合物药物（Active Polymer Therapeutic）
- 糖类药物（Carbohydrate Therapeutic）
- 多糖药物（Polysaccharide Therapeutic）
- 多糖疫苗（Polysaccharide Vaccine）
- 蛋白质药物（Protein Therapeutic）
- 工程化蛋白结合支架（Engineered Protein Binding Scaffold）
- DARPin 结合蛋白（Designed Ankyrin Repeat Protein (DARPin)）
- 抗体药物（Antibody Therapeutic）
- 三特异性抗体（Trispecific Antibody (tsAb)）
- 单克隆抗体（Monoclonal Antibody (mAb)）
- 双特异性抗体（Bispecific Antibody (bsAb)）
- 多克隆抗体或免疫球蛋白制品（Polyclonal Antibody or Immunoglobulin Product）
- 抗体片段（Antibody Fragment）
- 类毒素疫苗（Toxoid Vaccine）
- 蛋白或多肽激素（Protein or Peptide Hormone）
- 融合蛋白（Fusion Protein）
- 血浆来源蛋白制品（Plasma-Derived Protein Product）
- 重组蛋白（Recombinant Protein）
- 治疗性酶（Therapeutic Enzyme）
- 细胞因子蛋白（Cytokine Therapeutic）
- 重组蛋白疫苗（Recombinant Protein Vaccine）
- 生物系统药物（Biological System Therapeutic）
- 微生物药物（Microbial Therapeutic）
- 减毒活细菌疫苗（Live Attenuated Bacterial Vaccine）
- 噬菌体药物（Bacteriophage Therapeutic）
- 灭活细菌细胞免疫制品（Inactivated Bacterial Cell Immunostimulant）
- 病毒药物（Viral Therapeutic）
- 减毒活病毒疫苗（Live Attenuated Viral Vaccine）
- 溶瘤病毒（Oncolytic Virus）
- 病毒灭活或裂解疫苗（Inactivated or Split-Virion Vaccine）
- 组织或组织工程药物（Tissue or Tissue-Engineered Therapeutic）
- 组织工程血管（Tissue-Engineered Blood Vessel）
- 细胞药物（Cell Therapeutic）
- NK 细胞药物（NK-cell Therapeutic）
- T 细胞药物（T-cell Therapeutic）
- 肿瘤浸润淋巴细胞疗法（Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy）
- 凋亡细胞免疫调节疗法（Apoptotic Cell Immunomodulation Therapy）
- 干细胞药物（Stem Cell Therapeutic）
组合药物模式
本节只收录多个功能单元共同定义最终治疗实体身份的药物，例如抗体偶联药物由靶向抗体、连接子和载荷共同构成。它不是监管意义上的药械组合，也不同于临床联合用药。递送载体或辅料本身不自动构成组合药物：mRNA-LNP仍以mRNA为主模式，LNP记入药物递送系统。分子胶和PROTAC均归入小分子药物；前者是单价诱导接近分子，后者虽含两个配体和连接子，最终仍是单一异双功能化学实体。
- 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate (ADC)）：靶向单元：抗体药物＋连接子：偶联连接子＋功能载荷：小分子药物。
ADC 利用抗体识别肿瘤抗原，再通过连接子把高活性小分子载荷带入靶细胞。德曲妥珠单抗（Enhertu；第一三共、阿斯利康；2019 年 12 月在美国首次获批）采用可裂解四肽连接子，每个抗体平均携带约 8 个拓扑异构酶 I 抑制剂载荷；与 HER2 结合并内吞后，载荷在溶酶体内释放，还可进入邻近细胞产生旁观者杀伤。在 HER2 低表达乳腺癌的 DESTINY-Breast04 研究中，其中位无进展生存期为 9.9 个月，对照化疗为 5.1 个月，但更强的载荷释放也带来间质性肺病和骨髓抑制风险。与采用稳定连接子和 DM1 载荷的恩美曲妥珠单抗相比，这一代设计通过提高载药量和旁观者效应扩大了可治疗人群；下一步竞争在于继续拓宽抗原表达边界，同时控制脱靶释放、耐药和系统毒性。
- 双特异性抗体偶联药物（Bispecific Antibody-Drug Conjugate (bsADC)）：靶向单元：双特异性抗体＋连接子：偶联连接子＋功能载荷：小分子药物。
双特异性 ADC 把双抗的双靶点识别与细胞毒载荷放在同一分子中，希望在肿瘤异质性较高时提高结合、内吞和选择窗口。伦康依隆妥单抗（宜泽康，BL-B01D1；百利天恒、百时美施贵宝；2026 年 6 月在中国首次获批）以 EGFR×HER3 双抗连接拓扑异构酶 I 抑制剂，同一药物既可覆盖两种受体表达差异，也把载荷释放集中到双靶点相关肿瘤。它比单靶点 ADC 多了一层选择逻辑，却也增加了分子构型、生产一致性和双靶点正常组织毒性的控制难度；该类别刚进入上市验证阶段，真正需要观察的是双靶设计能否转化为比成熟单抗 ADC 更宽而不是更复杂的治疗窗。
- 多肽药物偶联物（Peptide-Drug Conjugate (PDC)）：靶向单元：多肽药物＋连接子：偶联连接子＋功能载荷：小分子药物。
多肽药物偶联物用尺寸较小的肽承担靶向或环境响应功能，再通过连接子携带高活性载荷。CBX-12（Cybrexa；截至 2026 年处于 II 期临床开发）把依喜替康连接到低 pH 响应多肽上，多肽在酸性肿瘤微环境中暴露细胞穿膜能力后才促进载荷进入细胞，试图减少正常组织暴露。小尺寸有利于组织渗透和快速清除，但循环稳定性、蛋白酶降解及肿瘤酸度差异也可能缩短有效暴露；目前尚无成熟获批 PDC，这一路线首先要证明的不是“能否偶联”，而是肽的选择性是否足以形成可重复的临床安全窗。
- 双环肽药物偶联物（Bicycle Drug Conjugate (BDC)）：靶向单元：多肽药物＋连接子：偶联连接子＋功能载荷：小分子药物。
双环肽药物偶联物以构象受限的双环肽替代抗体完成靶向，再用可裂解连接子携带小分子载荷。泽仑奈肽培维多汀（BT8009；Bicycle Therapeutics；截至 2026 年仍处临床开发且已被公司降低优先级）用 Nectin-4 双环肽递送 MMAE，肿瘤结合和内吞后释放微管抑制剂。双环肽远小于抗体，理论上可更快进入实体瘤并迅速降低血中暴露，但半衰期短、肾脏处理和连接子稳定性会压缩有效剂量窗口；项目降优先级也说明快速渗透和早期缓解不能代替注册性获益，后续路线需要在循环时间、肿瘤滞留和载荷强度之间重新平衡。
- 放射性药物（Radiopharmaceutical）：靶向单元：靶向配体＋放射性核素：放射性核素。
放射性药物由识别病灶的配体、螯合结构和治疗性核素组成，配体决定去哪里，核素决定照射范围和剂量。镥-177 维匹肽替曲坦（Pluvicto；诺华；2022 年 3 月在美国首次获批）以 PSMA 小分子配体携带镥-177，在 PSMA 阳性前列腺癌病灶富集后释放 β 射线造成局部 DNA 损伤；VISION 研究中位总生存期为 15.3 个月，对照为 11.3 个月。它把全身给药转化为病灶内辐射，但仍会累及骨髓、肾脏和唾液腺，并依赖核医学设施与患者筛选；未来提升空间主要来自更精确的个体剂量学、更短程或更高线性能量核素，以及降低非靶器官滞留。
- 抗体放射性偶联物（Antibody Radioconjugate）：靶向单元：抗体药物＋放射性核素：放射性核素。
抗体放射性偶联物用抗体的高亲和力把核素带到细胞表面抗原，并借助辐射的交叉照射杀伤邻近肿瘤细胞。伊布莫单抗替乌昔坦（Zevalin；IDEC Pharmaceuticals；2002 年 2 月在美国首次获批）以抗 CD20 单抗携带钇-90治疗 B 细胞淋巴瘤，即使部分细胞没有充分内吞也可受到周围 β 射线照射。抗体带来较长病灶滞留，却也延长血液循环并提高骨髓剂量，复杂的核素供应和给药流程进一步限制普及；这一早期上市产品证明路线可行，也说明后来开发更偏向清除更快的肽和小分子配体，以换取更简单的剂量管理和更低系统暴露。
- 多肽放射性偶联物（Peptide Radioconjugate）：靶向单元：多肽药物＋放射性核素：放射性核素。
多肽放射性偶联物用受体结合肽完成快速靶向，再由螯合剂固定治疗性核素。镥氧奥曲肽（Lutathera；Advanced Accelerator Applications、诺华；2017 年在欧盟首次获批）以生长抑素类似肽识别 SSTR2，经 DOTA 携带镥-177并在神经内分泌肿瘤内照射；NETTER-1 的无进展生存获益使肽受体放射性核素治疗成为成熟范式。多肽比抗体渗透和清除更快，有利于缩短非靶暴露，但肾脏重吸收会限制剂量并需要氨基酸保护；后续优化重点是延长肿瘤滞留而不过度增加肾剂量，并结合靶点表达评估和个体剂量学筛出真正适合治疗的患者。
- LYTAC 溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-Targeting Chimera (LYTAC)）：由靶标结合单元与溶酶体运输受体结合单元构成。
LYTAC 一端结合胞外或膜蛋白，另一端结合能够内吞的溶酶体运输受体，把原本无法进入蛋白酶体的靶标拖入溶酶体降解。LET-001（和铂医药；截至 2026 年处于临床前阶段）代表了这类双功能构型，其价值是把事件驱动降解扩展到分泌蛋白和膜蛋白，而不只是在细胞内寻找可结合的小分子口袋。代价是分子体积、组织分布和运输受体表达都会影响降解效率，还要区分真正的持续降解与短暂内吞；目前没有获批 LYTAC，近期关键不是继续增加嵌合体命名，而是用人体药代和靶蛋白周转数据证明这一机制能形成可控剂量关系。
- 体内基因递送或增补系统（In Vivo Gene Delivery or Augmentation System）：最终治疗实体由基因递送载体与遗传载荷共同构成；普通 mRNA、siRNA 或 ASO 与 LNP 的制剂组合仍按核酸主模式加递送分面记录。
体内基因递送产品由载体颗粒和治疗性遗传载荷共同定义，载体负责进入目标细胞，表达盒决定补充什么功能。贝瑞马基因·盖培维克（Vyjuvek；Krystal Biotech；2023 年 5 月在美国首次获批）用不可复制 HSV-1 携带 COL7A1 基因，局部涂于创面后让皮肤细胞产生 VII 型胶原；24 周完全闭合创面的比例为 65%，安慰剂处理创面为 26%。局部给药避开了取细胞和全身输注，也利用 HSV-1 的较大载荷容量，但重复给药、载体免疫和组织嗜性仍决定适用边界；未来基因递送会更强调载体与疾病组织的匹配，而不是把所有病毒载体视为同一种药物。
- AAV 基因增补疗法（AAV Gene Augmentation Therapy）：最终药物是装载治疗性 DNA 载荷的重组 AAV 载体颗粒；AAV 同时在药物递送系统分面登记，不把载体重复视为另一种活性药物。
AAV 基因增补疗法的最终药物是装载表达盒的重组 AAV 颗粒，衣壳决定组织进入，载荷在细胞内持续表达缺失蛋白。埃特纳科金·德扎帕沃韦克（Hemgenix；uniQure、CSL Behring；2022 年 11 月在美国首次获批）以 AAV5 携带 FIX Padua 表达盒，单次静脉输注后由肝细胞持续产生凝血因子 IX，治疗后 7—18 个月年化出血率约为导入期的 46%。一次给药换来多年表达，但既往抗体、肝毒性、载荷容量和难以重复给药构成硬约束；这一代产品证明了长期表达，下一代更需要解决可重新给药、剂量可调和更低免疫负担。
- 基因编辑系统（Gene Editing System）：体内编辑产品通常由编辑器与向导元件构成，LNP 或 AAV 另记为药物递送系统；体外编辑后回输的产品按工程化细胞药物归类。
体内基因编辑系统通常由编辑器和向导元件共同构成，LNP 或病毒载体只是把这套编辑工具送进目标细胞。尼昔古仑·齐氯美兰（nex-z，NTLA-2001；Intellia Therapeutics、Regeneron；截至 2026 年处于 III 期）用 LNP 同时递送 Cas9 mRNA 和靶向 TTR 的向导 RNA，在肝细胞内形成复合物并永久失活 TTR；早期 36 例患者第 28 天血清 TTR 平均下降 90%，24 个月仍下降 92%。一次给药可产生持久效应且不依赖病毒载体，但脱靶和不可逆性使长期随访不可省略；路线能否成熟取决于肝外递送是否突破，以及是否能把编辑强度变成可预测、可控制的临床剂量。
- 工程化细胞治疗（Engineered Cell Therapy）：细胞底盘：细胞药物＋递送货物：转基因表达盒。
工程化细胞治疗先在体外改变活细胞的遗传或功能状态，再把细胞作为最终药物回输。卡斯吉维（Casgevy，exa-cel；Vertex、CRISPR Therapeutics；2023 年 11 月在英国首次获批）采集患者造血干细胞，用 CRISPR 编辑 BCL11A 红系增强子后回输，使重建的造血系统长期提高胎儿血红蛋白；原始审评中 31 例可评价患者有 29 例连续至少 12 个月无严重血管阻塞危象。它能一次性重建长期细胞功能，却要付出个体化制造、清髓预处理和长期基因安全监测的代价；未来扩展的关键是把同样的细胞重编程能力做成更低预处理、更标准化甚至异体现货的产品。
- CAR-T 细胞治疗（CAR T-cell Therapy (CAR-T)）：细胞底盘：T 细胞药物＋递送货物：CAR 表达盒。
CAR-T 由 T 细胞底盘和导入的 CAR 表达盒共同构成，CAR 让细胞无需传统抗原呈递即可识别表面靶点。西达基奥仑赛（Carvykti；传奇生物、强生；2022 年 2 月在美国首次获批）用慢病毒为患者 T 细胞导入双表位 BCMA CAR，扩增后回输并持续杀伤骨髓瘤细胞；CARTITUDE-1 总缓解率为 97.9%，严格完全缓解率为 78.4%。深度应答来自活细胞的扩增和持续性，也伴随制造等待、淋巴清除、细胞因子释放综合征和神经毒性；近期演进重点已从单纯追求缓解率转向缩短制造、降低毒性并提高复发后的抗原覆盖。
- CAR-NK 细胞治疗（CAR NK-cell Therapy (CAR-NK)）：细胞底盘：NK 细胞药物＋递送货物：CAR 表达盒。
CAR-NK 把 CAR 识别模块装入 NK 细胞，希望利用其天然杀伤能力和较低移植物抗宿主病风险发展异体现货产品。CNTY-101（Century Therapeutics；截至 2026 年处于 I/II 期）以 iPSC 来源 NK 细胞表达 CD19 CAR，并加入免疫逃逸和安全开关设计，可按标准批次生产并尝试多次给药。现货制造能够缩短患者等待，但宿主排斥、体内持续性和冻存后效力仍可能削弱优势；目前没有获批 CAR-NK，类别是否成立要看标准化制造能否在真实临床中换来足够长的细胞扩增和稳定缓解。
- TCR-T 细胞治疗（TCR T-cell Therapy (TCR-T)）：细胞底盘：T 细胞药物＋递送货物：TCR 表达盒。
TCR-T 通过导入工程化 TCR，使自体 T 细胞识别由 HLA 呈递的胞内抗原肽，因此可触及 CAR-T 难以覆盖的胞内肿瘤蛋白。阿法米特雷基因自体细胞（Tecelra；Adaptimmune；2024 年 8 月在美国首次获批）识别 HLA-A*02 呈递的 MAGE-A4 肽，在 44 例滑膜肉瘤患者中取得 43.2% 的总缓解率，中位缓解持续 6 个月。更大的靶标空间以严格 HLA 型别、抗原呈递完整性和交叉反应风险为代价；后续发展不会只增加新抗原，而要同时扩大 HLA 覆盖、降低脱靶识别并延长细胞持续性。
- mRNA CAR-T 细胞治疗（mRNA-Engineered CAR T-cell Therapy (mRNA CAR-T)）：最终给药形式是体外用 CAR 编码 mRNA 瞬时工程化的自体 T 细胞产品；mRNA 是工程化材料，不是与细胞共同给药的独立药物。
mRNA CAR-T 的最终给药实体仍是工程化 T 细胞，只是用电穿孔导入 CAR mRNA，让 CAR 短暂表达而不整合进基因组。Descartes-08（Cartesian Therapeutics；截至 2026 年处于重症肌无力 III 期）把 BCMA CAR mRNA 导入自体 T 细胞后重复输注，随机 IIb 期第 3 个月达到至少 5 分 MGC 改善者为 66.7%，安慰剂为 27.3%。瞬时表达降低了长期基因风险，也允许门诊和可逆给药，但通常需要多次输注并可能牺牲肿瘤治疗所需的持久扩增；这一构型更适合需要可控免疫调节的自身免疫病，而不是简单复制一次性 CAR-T 的使用方式。
- 多糖-蛋白结合疫苗（Polysaccharide-Protein Conjugate Vaccine）：活性成分：多糖药物＋载体：蛋白质药物。
多糖-蛋白结合疫苗把细菌荚膜多糖共价连接到载体蛋白，使原本偏 T 细胞非依赖的多糖抗原获得 T 细胞帮助和免疫记忆。20 价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar 20；辉瑞；2021 年 6 月在美国首次获批）将 20 种血清型多糖分别连接 CRM197 载体蛋白，从而扩大覆盖并改善婴幼儿等人群的免疫应答。相较纯多糖疫苗，它更容易形成加强免疫和长期记忆，但每增加一个血清型都会提高偶联、配比和一致性控制难度；未来竞争不只是继续增加价数，还要避免血清型间免疫干扰并覆盖真正上升的流行株。
- 病毒载体疫苗（Viral Vector Vaccine）：以病毒载体携带并表达目标抗原。
病毒载体疫苗用经过改造的病毒携带异源抗原表达盒，载体负责进入宿主细胞，细胞在体内产生抗原并同时激活体液和细胞免疫。埃博拉扎伊尔疫苗（Ervebo；默沙东；2019 年 12 月在美国首次获批）以可复制的减毒水疱性口炎病毒为底盘，用扎伊尔埃博拉病毒糖蛋白替换原有包膜糖蛋白；暴发期环形接种研究中，即刻接种组在接种 10 天后没有出现确诊病例，延迟接种组出现 10 例。载体的天然入胞和有限复制可产生强免疫，也带来疫苗病毒脱落、关节不良反应和不适合免疫严重受损人群等限制；后续路线需按抗原和目标人群选择复制型或非复制型载体，不能把某一平台的成功直接外推到所有疫苗。
- 纳米或脂质颗粒药物系统（Nanoparticle or Lipid Particle Therapeutic System）：由活性载荷与纳米颗粒或脂质颗粒载体构成。
颗粒包载药物把活性成分装入纳米颗粒或脂质颗粒中，载体主要改变溶解、输注和组织分布，而不自动等于主动靶向。注射用紫杉醇（白蛋白结合型，Abraxane；Abraxis，后归百时美施贵宝；2005 年 1 月在美国首次获批）把疏水性紫杉醇分散在白蛋白颗粒中，避免聚氧乙烯蓖麻油助溶；转移性乳腺癌随机研究的靶病灶缓解率为 21.5%，传统紫杉醇为 11.1%。它减少了溶剂相关过敏和预处理，却仍保留紫杉醇的神经及骨髓毒性；纳米药物后续竞争应以实际暴露和临床获益为准，不能用“纳米”二字替代对释放和靶向证据的判断。
- 固定组合药物（Fixed Combination Drug）：由两种或以上固定配比的活性成分共同构成。
固定组合药物把两种以上活性成分按确定比例做成一个制剂，适合机制互补且剂量关系已经明确的长期治疗。沙库巴曲缬沙坦（Entresto；诺华；2015 年 7 月在美国首次获批）同时加入脑啡肽酶抑制剂前药沙库巴曲和血管紧张素受体阻断剂缬沙坦，在增强利钠肽的同时抑制 RAAS；PARADIGM-HF 主要复合终点事件率为 21.8%，依那普利组为 26.5%。一个制剂能固定协同机制并改善依从性，却减少了单个成分独立调量的灵活性，还要共同管理低血压、高钾和血管性水肿；未来复方价值取决于是否真正改善结局，而不是把常见联合用药机械装进一片药。
药物干预层级和方式
本节先按药物直接干预的生物层级分组，再列出该层级上的主要干预方式。同一药物可能影响多个层级，本页按其首要直接作用归类，不替代具体靶点、通路或结合机制。
- 基因组编辑干预（Gene Editing）：在基因组特定位点进行切割、替换、插入或碱基改写，以永久或长期改变细胞遗传信息。
基因编辑在 DNA 或基因组层级切割、替换或改写特定位点，目标是持久改变疾病相关遗传信息。卡斯吉维在体外编辑 BCL11A 红系增强子，解除对胎儿血红蛋白的抑制，再把能够长期重建造血的细胞回输；原始审评中 29/31 名可评价患者连续至少 12 个月无严重血管阻塞危象。编辑可直接作用于病因，却具有不可逆、脱靶和克隆扩增风险，还要承担细胞制造和清髓预处理负担；未来真正的进步是把精确度、递送和可及性同时提高，而不是只追求更多可编辑位点。
- 基因表达或增补（Gene Expression or Augmentation）：导入、补充或增强功能性基因表达，使细胞获得缺失或不足的生物功能。
基因表达或增补通过导入新的遗传模板补足缺失蛋白，并不改写患者原有基因。埃特纳科金·德扎帕沃韦克把 FIX Padua 表达盒送入肝细胞，使其持续产生功能增强的凝血因子 IX，治疗后 7—18 个月年化出血率约降至导入期的 46%。这种方式可把反复蛋白输注变成一次给药后的长期供给，但表达剂量难以回撤，载体免疫、肝细胞更新和转基因沉默都会影响持久性；未来改进方向是让表达更可调、可重复给药，并把 mRNA 等短暂表达工具用于不适合永久暴露的场景。
- RNA 剪接调节（RNA Splicing Modulation）：改变前体 RNA 的外显子选择或剪接过程，恢复阅读框或调整最终转录本组成。
RNA 剪接调节不改变 DNA，而是在前体 mRNA 加工阶段决定哪些外显子被保留，从而恢复或改变蛋白产物。诺西那生钠（Spinraza；Ionis、Biogen；2016 年 12 月在美国首次获批）以 ASO 结合 SMN2 剪接抑制位点，促进外显子 7 保留并增加全长 SMN 蛋白，证明剪接纠正可以带来运动功能获益。它能绕开永久基因编辑，但需鞘内重复给药，组织分布和终身治疗负担明显；后续路线一面提高中枢和外周递送，一面扩大可纠正的剪接缺陷，同时避免对正常转录本造成过度干扰。
- RNA 沉默或表达下调（RNA Silencing or Expression Knockdown (RNAi / ASO)）：直接作用于 RNA 转录本以降低其水平或蛋白产物；siRNA 主要通过 RNAi 途径降解靶 RNA，ASO 可通过 RNase H 或立体阻断等机制实现。
基因沉默在 RNA 层级降低蛋白产量，siRNA 借助 RISC 催化切割靶 mRNA，ASO 则可通过 RNase H 或立体阻断实现类似结果。英克司兰（Leqvio；Alnylam、诺华；2020 年 12 月在欧盟首次获批）由 GalNAc 把 siRNA 带入肝细胞，装载 RISC 后反复切割 PCSK9 mRNA，使 LDL-C 降幅可维持在约 50% 并支持低频给药。催化式作用提高了持续性，但成功高度依赖组织递送，当前成熟产品仍主要集中在肝脏；下一阶段需要把同样的沉默效率带到肌肉、中枢和免疫细胞，同时控制错配结合与长期转录本抑制。
- RNA 编辑（RNA Editing）：在不永久改变基因组的前提下，对 RNA 序列进行定点改写或纠错。
RNA 编辑利用细胞内源酶改写转录本的单个碱基，效应可逆且不永久改变 DNA。WVE-006（Wave Life Sciences；截至 2026 年处于 I/II 期）用 AIMer 寡核苷酸招募 ADAR，把 SERPINA1-Z mRNA 的目标腺苷改读为肌苷，尝试恢复野生型蛋白编码。可调剂量和不触碰基因组是主要优势，但需要持续给药，编辑效率、旁观者位点和组织递送仍未经过大规模临床验证；该路线能否成熟取决于是否能把漂亮的蛋白生物标志物转化为稳定的器官功能获益。
- 蛋白或酶替代疗法（Protein or Enzyme Replacement Therapy）：直接补充缺失或不足的功能性蛋白、酶或激素，替代内源性功能。
蛋白替代直接补充缺失的酶、凝血因子或结构蛋白，使可测量的生化功能恢复。伊米苷酶（Cerezyme；Genzyme，后归赛诺菲；1994 年在美国首次获批）利用带甘露糖末端的重组葡萄糖脑苷脂酶进入巨噬细胞溶酶体，替代缺失的 GCase 活性，建立了溶酶体贮积病酶替代的成熟范式。疗效机制清楚，却通常需要终身静脉输注，难以进入中枢并可能产生抗药抗体；后续演进集中在延长半衰期、跨越组织屏障和提高细胞摄取，而不是简单增加输注剂量。
- 蛋白抑制或阻断（Protein Inhibition or Blockade）：降低酶、受体、配体或其他蛋白的活性及信号输出；具体靶点和结合机制仍由药品作用机制记录。
蛋白抑制通过占据活性位点、阻断配体结合或打断蛋白相互作用降低靶蛋白功能，是小分子和抗体最成熟的干预方式之一。帕博利珠单抗（Keytruda；默沙东；2014 年 9 月在美国首次获批）阻断 PD-1 与 PD-L1/PD-L2 结合，解除 T 细胞抑制而不是直接耗竭细胞，已在多种肿瘤中带来生存获益。阻断机制可形成持久免疫控制，但只有部分患者响应，并可能引发免疫相关器官毒性；这一类别下一步的价值更多来自更准确的生物标志物和合理联合，而不是无差别增加抑制强度。
- 蛋白激活或激动（Protein Activation or Agonism）：提高受体、酶或信号蛋白的功能输出，以补偿不足的生理信号或重新驱动下游反应。
蛋白激活通过模拟天然配体、稳定活性构象或解除自抑制来增强受体和酶的功能。司美格鲁肽（Ozempic；诺和诺德；2017 年 12 月在美国首次获批）激活 GLP-1 受体，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素并延缓胃排空，已经获得降糖、减重和心血管结局证据。多器官效应带来显著疗效，也使胃肠道反应和缓慢剂量递增成为治疗成本；从单受体激动剂走向双重或多重激动剂后，竞争重点将是增量获益能否超过更复杂的耐受和营养风险。
- 蛋白稳定或功能恢复（Protein Stabilization or Functional Restoration）：稳定蛋白构象、促进正确折叠或恢复残余功能，而不直接替换原有蛋白。
蛋白稳定化不抑制蛋白生成，而是结合易解离或错误折叠的蛋白，维持其正常构象并减慢致病聚集。氯苯唑酸（Vyndaqel，tafamidis；辉瑞；2011 年在欧盟首次获批）占据转甲状腺素蛋白四聚体的甲状腺素结合位点，减慢四聚体解离和淀粉样形成，ATTR-ACT 随后证明其可降低死亡和心血管住院风险。保留内源蛋白避免了广泛沉默，却要求患者仍有足够可稳定的蛋白，也不能清除既有沉积；未来策略需要与沉默、清除或器官支持结合，覆盖疾病更晚阶段。
- 靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation (TPD)）：招募细胞内降解系统，选择性清除致病或疾病相关蛋白，而不只是暂时占据其活性位点。
靶向降解通过改变蛋白的命运而不是持续占据活性位点，可借助泛素-蛋白酶体或溶酶体系统清除靶蛋白。来那度胺（Revlimid；Celgene，后归百时美施贵宝；2005 年 12 月在美国首次获批）结合 CRBN 后重塑 E3 连接酶底物谱，诱导 IKZF1/IKZF3 泛素化和降解，是已商业化的分子胶范例。事件驱动机制可在较低占有率下持续产生作用，也会因 E3 表达和新底物招募带来不可预期效应及骨髓抑制、致畸风险；它同时说明分子胶本身仍是单一小分子，未来竞争在于更可预测地选择 E3 和底物，而不是把所有降解剂都归为组合药物。
- 免疫细胞重定向（Immune Cell Redirection）：把 T 细胞或其他免疫细胞引导到特定靶细胞并触发效应功能。
免疫细胞重定向用双特异性蛋白把患者自身效应细胞拉到靶细胞旁形成免疫突触，无需先采集和改造细胞。贝林妥欧单抗（Blincyto；安进；2014 年 12 月在美国首次获批）一端结合 CD19、一端结合 CD3，让内源 T 细胞持续接触白血病细胞并杀伤。现货蛋白可立即开始或停止治疗，却因半衰期短而需要持续输注，并有细胞因子释放和神经毒性；长效双抗正在改善给药便利，但未来仍要在持续 T 细胞激活、耗竭和正常组织靶点表达之间找到安全平衡。
- 细胞替代或再生（Cell Replacement or Regeneration）：输入具有目标功能的细胞，替代丢失、受损或功能不足的细胞群，并可支持组织再生。
细胞替代以活细胞补充缺失的组织功能，或利用细胞持续分泌多种因子恢复局部稳态。瑞美斯特赛-L-rknd（Ryoncil；Mesoblast；2024 年 12 月在美国首次获批）由扩增的同种异体骨髓间充质基质细胞构成，通过旁分泌和免疫调节治疗儿童激素难治性急性移植物抗宿主病。细胞能够同时提供多种功能，却比单分子药物更难界定活性测定、归巢、批次一致性和持久性；未来商业化扩展首先需要证明不同来源细胞具有可重复效力，不能把一个适应证的成功直接外推到整个细胞治疗类别。
- 细胞耗竭或消融（Cell Depletion or Ablation）：选择性减少致病、异常或不需要的细胞群，例如 B 细胞耗竭或肿瘤细胞消融。
细胞耗竭不是只阻断一个可溶性信号，而是通过抗体、毒性载荷或免疫细胞直接减少致病细胞群。利妥昔单抗（Rituxan/MabThera；IDEC、基因泰克、罗氏；1997 年 11 月在美国首次获批）结合 CD20 后同时调动补体、Fc 效应和凋亡信号耗竭 B 细胞，由此在淋巴瘤和自身免疫病中形成成熟范式。快速清除细胞可获得深度作用，也会让免疫重建需要时间并增加感染和低丙种球蛋白血症风险；未来优化重点是选择更致病的细胞亚群并控制耗竭深度，而不是把免疫细胞越清越多。
- 细胞重编程（Cell Reprogramming）：改变细胞身份、表型或功能状态，使其获得新的治疗能力或退出致病状态。
细胞重编程通过导入受体、转录程序或其他功能模块，赋予细胞原本没有的识别和效应能力。西达基奥仑赛把患者 T 细胞改造成识别 BCMA 的效应细胞，细胞回输后可扩增并形成深度应答，CARTITUDE-1 总缓解率达到 97.9%。这种干预同时改变识别、杀伤和持续性，因此潜力大于单次蛋白阻断，也更容易出现细胞因子释放、神经毒性、耗竭和复发后的抗原逃逸；未来重编程将从“加入一个 CAR”走向多功能逻辑回路，但复杂度必须换来可测量的安全性或持久性改善。
- 主动免疫（Active Immunization）：向免疫系统呈递抗原或相关刺激，诱导具有治疗或预防作用的主动免疫应答。
主动免疫不是一种物质构成，而是让机体自己识别抗原并形成效应细胞、抗体和免疫记忆的干预方式。20 价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar 20；辉瑞；2021 年 6 月在美国首次获批）把多糖抗原呈递转化为可获得 T 细胞帮助的应答，接种后由 B/T 细胞建立针对 20 个血清型的保护；这里关注的是免疫系统如何被训练，而它由多糖和载体蛋白构成则属于组合药物模式。主动免疫有机会获得长期保护和加强效应，但起效需要时间，且受年龄、免疫状态和抗原漂移影响；未来改进重点是提高老年及免疫低下人群的应答，并用更合适的抗原组合减少免疫逃逸。
- 免疫耐受或脱敏（Immune Tolerance or Desensitization）：降低针对特定抗原的异常免疫反应，并建立持续耐受或临床脱敏状态。
免疫耐受或脱敏通过反复、递增地给予致敏抗原，逐步降低异常免疫反应，而不是像疫苗那样增强针对病原体的保护性免疫。粉尘螨滴剂（畅迪；我武生物；2006 年在中国首次获批）把标准化粉尘螨变应原每日置于舌下，从低浓度递增到维持剂量，推动调节性 T 细胞和阻断性 IgG4 相关应答，降低再次接触尘螨时的症状和用药需求。它能够进行病因治疗且患者可在家给药，但通常需要持续 2—3 年，起效慢，局部口腔反应和依从性都会影响疗效；后续产品正从液体滴剂走向剂量更准确的舌下片剂或膜剂，并尝试用更标准化的抗原提高长期耐受的可重复性。
- 微环境重塑（Microenvironment Remodeling）：改变局部免疫、基质、血管或代谢环境，使病灶从支持疾病转为限制疾病或支持修复。
微环境重塑不是只杀伤一个靶细胞，而是改变病灶周围的细胞组成、炎症信号或基质状态，使原本抑制治疗的局部环境转为可应答。塔利莫基因·拉赫帕瑞普韦克（Imlygic；安进；2015 年 10 月在美国首次获批）以工程化 HSV-1 在肿瘤内复制并表达 GM-CSF，裂解肿瘤的同时释放抗原、招募免疫细胞。局部注射提高了病灶选择性，却只适用于可注射肿瘤，远隔效应和全身控制不稳定；后续路线需要把局部重塑与系统免疫治疗连接起来，并用可重复标志物证明微环境真正发生了有利改变。
- 底物替代疗法（Substrate Replacement Therapy）：补充疾病过程中缺失或不足的关键代谢底物，以恢复下游生化过程。
底物替代向缺失的代谢通路补充可利用原料或中间体，使细胞绕开部分代谢瓶颈，但并不修复缺陷酶。三庚酸甘油酯（Dojolvi；Ultragenyx；2020 年 6 月在美国首次获批）作为奇数链甘油三酯产生丙酰辅酶 A 等三羧酸循环中间体，为长链脂肪酸氧化障碍补充替代能量来源。机制直接、剂量可调，也意味着患者需要长期服用并承受胃肠道耐受问题；该方式只适合代谢缺口清楚且补充物能够到达相关组织的疾病，未来扩展依赖更精确的代谢分型而不是泛化“营养补充”。
药物递送系统
递送系统回答“活性实体怎样到达目标组织、细胞或胞内区室”。只有载体、偶联、屏障突破或物理辅助技术进入本节；普通口服、静脉或皮下给药途径不因此成为递送系统。
- GalNAc 肝靶向递送（GalNAc Liver-Targeted Delivery）：利用 GalNAc 与肝细胞 ASGPR 的高亲和识别，把寡核苷酸选择性递送至肝细胞。
GalNAc 偶联利用肝细胞表面的 ASGPR 主动内吞，把寡核苷酸直接带入肝细胞而不需要颗粒载体。英克司兰在 siRNA 上连接三价 GalNAc，进入肝细胞后释放并装载 RISC，由此支持初始、3 个月后以及其后每半年一次的低频给药。偶联结构简单、肝靶向效率高，也几乎把适用组织锁定在 ASGPR 阳性肝细胞；这项技术已经把核酸药从“能否进入人体”推进到“能否稳定进入特定器官”，下一步突破取决于能否找到类似受体，把同样的偶联效率复制到肌肉、中枢和免疫细胞。
- 纳米颗粒递送（Nanoparticle Delivery）：使用聚合物、蛋白或无机纳米颗粒承载活性成分，调节稳定性、组织分布或细胞摄取。
纳米颗粒递送用白蛋白、聚合物或无机材料承载难溶或易降解药物，以改善配制、输注和暴露。白蛋白结合型紫杉醇把疏水性紫杉醇分散成白蛋白颗粒，在不使用蓖麻油溶剂的条件下静脉给药，随机研究的靶病灶缓解率为 21.5%，传统紫杉醇为 11.1%。这种载体降低了溶剂负担，但没有消除紫杉醇的神经和骨髓毒性，也不能仅凭粒径宣称主动肿瘤靶向；评价纳米递送应回到释放曲线、组织暴露和临床终点，而不是把材料名称当作疗效证据。
- 脂质体递送（Liposomal Delivery）：将活性成分包封或嵌入磷脂双层囊泡，以改变分布、暴露和局部毒性。
脂质体用脂质双层囊泡包封小分子药物，主要改变循环时间、峰值暴露和组织分布。盐酸多柔比星脂质体（Doxil；Sequus，后归强生；1995 年 11 月在美国首次获批）把多柔比星封装在 PEG 化脂质体内，延长循环并降低游离药快速进入心肌的机会。它减少了部分心脏毒性，却会因皮肤和末梢组织暴露带来手足综合征，且脂质体本身并不具有受体特异性；成熟产品说明粒径、包封率和释放速率才是决定疗效的核心，下一代需要把被动分布进一步转化为可验证的细胞选择性。
- 脂质纳米颗粒递送（Lipid Nanoparticle Delivery (LNP)）：用可离子化脂质等组装纳米颗粒，包封并保护 RNA 或其他载荷，促进细胞摄取和内体逃逸。
脂质纳米颗粒通常由可离子化脂质、辅助脂质、胆固醇和 PEG-脂质组成，先包封带负电的 RNA，再通过内吞和内体逃逸把载荷释放到细胞质。帕替西兰（Onpattro；Alnylam；2018 年 8 月在美国首次获批）用 LNP 递送 TTR siRNA，APOLLO 审评显示 18 个月 mNIS+7 相对安慰剂改善约 34 分，证明体内 RNAi 可以转化为临床获益。LNP 能保护大而脆弱的 RNA，却常偏向肝脏，并带来输注反应、颗粒异质性和复杂质控；未来价值在于提高内体逃逸效率并改变组织分布，而不是简单增加脂质配方数量。
- 病毒载体递送（Viral Vector Delivery）：利用经工程化的病毒颗粒把遗传载荷转入目标细胞；具体病毒种类决定组织嗜性、表达持续时间和免疫学边界。
- AAV 载体递送（AAV Vector Delivery）：以腺相关病毒载体向体内组织递送治疗基因，常用于肝脏、肌肉、中枢神经或眼科基因治疗。
AAV 载体以非致病病毒衣壳包裹 DNA 表达盒，利用不同血清型的组织嗜性进入目标细胞，载荷多以非整合形式维持。埃特纳科金·德扎帕沃韦克用 AAV5 把 FIX Padua 表达盒送入肝细胞，治疗后 7—18 个月年化出血率约降至导入期的 46%。这一递送路线已能支持长期表达，但约 4.7 kb 的载荷容量、抗衣壳免疫、肝毒性和难以重复给药形成明确上限；下一代 AAV 的差异化将来自更精准的衣壳、低剂量表达和免疫管理，而不是继续沿用天然血清型。
- HSV-1 载体递送（HSV-1 Vector Delivery）：利用工程化 HSV-1 的较大载荷容量和组织嗜性递送基因，或同时承担溶瘤与局部表达功能。
HSV-1 载体容量大、擅长转导皮肤和神经相关组织，可通过删除复制相关基因改造成局部基因递送工具。贝瑞马基因·盖培维克用复制缺陷 HSV-1 携带两份 COL7A1 表达盒，在皮肤创面局部给药后让细胞产生 VII 型胶原，24 周完全闭合创面的比例为 65%，安慰剂处理创面为 26%。较大载荷和局部重复给药是它相对 AAV 的优势，载体免疫、生物安全和生产复杂度则更高；未来开发应围绕 HSV 的组织特性寻找适应证，而不是把大容量本身当成通用优势。
- 慢病毒或逆转录病毒载体递送（Lentiviral or Retroviral Vector Delivery）：将遗传载荷整合或稳定导入细胞，主要用于体外改造造血干细胞和免疫细胞。
慢病毒能把较大的表达盒稳定整合进分裂细胞，因此主要在体外改造造血干细胞或 T 细胞，再将工程化细胞回输。贝替贝格基因自体细胞（Zynteglo；bluebird bio；2019 年 6 月在欧盟首次获批）用慢病毒把 βA-T87Q 珠蛋白基因导入患者造血干细胞，使其长期产生改造红细胞。稳定表达适合终身造血系统，也带来随机整合、插入突变、清髓和个体化制造风险；未来演进需要更可控的整合位点或非整合替代方案，并把制造时间和成本降到可规模化水平。
- 腺病毒载体递送（Adenoviral Vector Delivery）：以复制缺陷或条件复制腺病毒递送遗传载荷，常见于疫苗、肿瘤和局部基因治疗。
腺病毒载体能够高效转导多种细胞且无需整合基因组，适合短期高表达、局部基因治疗和疫苗。纳多法拉基因·非拉德诺韦（Adstiladrin；Ferring；2022 年 12 月在美国首次获批）以复制缺陷腺病毒在膀胱内递送 IFNα2b 基因，使尿路上皮持续产生局部干扰素。膀胱内给药把炎症限制在病灶附近，也回避了系统重复给药时的抗载体免疫；这一产品说明腺病毒更适合可直接到达的局部腔器官，未来扩展取决于局部给药场景和条件复制设计，而非与 AAV 竞争长期全身表达。
- AAV 载体递送（AAV Vector Delivery）：以腺相关病毒载体向体内组织递送治疗基因，常用于肝脏、肌肉、中枢神经或眼科基因治疗。
- 细胞外囊泡或外泌体递送（Extracellular Vesicle or Exosome Delivery (EV)）：利用天然或工程化细胞外囊泡承载 RNA、蛋白或小分子，并借助其膜结构和细胞来源特征完成递送。
细胞外囊泡借助天然脂质膜包裹核酸或蛋白，设想利用其生物相容性和细胞摄取途径完成递送。exoASO-STAT6（Codiak；早期临床项目，尚未上市）把 STAT6 反义寡核苷酸装入工程化外泌体，尝试送达肿瘤髓系细胞并改变免疫抑制环境。天然囊泡听起来接近生理过程，但装载量、颗粒异质性、规模化纯化和效力测定都比合成颗粒更难标准化；目前没有获批外泌体递送药物，这一类别首先要证明可重复制造和可量化组织递送，而不是继续依赖“天然”带来的安全想象。
- 口服蛋白或多肽递送（Oral Protein or Peptide Delivery）：通过吸收促进、酶保护、载体或装置等技术，使蛋白和多肽跨越胃肠降解与上皮吸收屏障。
口服蛋白或多肽递送需要同时应对胃肠降解、黏膜屏障和低通透性，常借助酶抑制剂或吸收促进剂保护并推动大分子跨上皮。司美格鲁肽片（Rybelsus；诺和诺德；2019 年 9 月在美国首次获批）与 SNAC 共制剂，局部提高胃内 pH 并促进司美格鲁肽跨胃上皮吸收，但第一代处方绝对生物利用度仅约 0.4%—1%，且服药时的食物和饮水量会影响暴露。它证明注射多肽可以口服，也说明便利性以低效率和严格服药条件为代价；未来改进必须提高可重复吸收，而不是只增加口服剂量。
- 局部植入或原位缓释递送（Local Implant or Depot Delivery）：在病灶或邻近组织形成植入物、储库或原位缓释系统，维持局部暴露并减少全身分布。
局部植入或原位药物库把药物固定在手术切口、关节或病灶附近，以持续释放换取高局部和低系统暴露。D-PLEX100（PolyPid；2026 年 7 月 NDA 获 FDA 受理并纳入优先审评，尚未获批）用聚合物-脂质基质在切口释放多西环素约 30 天，SHIELD II 中手术部位感染相对风险下降约 60%。长期局部浓度有利于感染预防，却使释放曲线、基质降解和手术现场操作直接决定疗效，而且植入后难以快速撤回；这一路线的竞争力将更多来自可预测释药和真实手术流程，而不是单纯延长释放天数。
- 鼻内脑靶向递送（Intranasal Brain-Targeted Delivery）：通过鼻腔至中枢的局部通路提高脑部暴露，重点在跨越鼻黏膜和中枢屏障技术，而非鼻内给药这一途径本身。
鼻内脑递送尝试利用嗅神经、三叉神经及鼻黏膜相关通路，绕开部分血脑屏障并降低全身暴露。NEO100（鼻内紫苏醇；NeOnc Technologies；2026 年 8 月完成 IIa 期阶段读出，尚未上市）通过鼻腔反复给药，希望提高高级别胶质瘤周围的局部药物暴露；单臂试验的 6 个月无进展生存率为 48.9%，高于预设的 20% 历史阈值。路径短并不等于剂量稳定：鼻腔容量有限，个体解剖、黏液清除和脑内扩散都会造成差异，而且单臂结果仍需注册性试验确认；未来能否成熟取决于标准化装置、可量化的脑内暴露和可重复的对照疗效。
- 电穿孔辅助递送（Electroporation-Assisted Delivery）：用短时电脉冲提高细胞膜通透性，促进 DNA、RNA、蛋白或编辑复合物进入细胞。
电穿孔用短电脉冲暂时打开细胞膜，把核酸、蛋白或核糖核蛋白直接送入细胞，载荷进入后细胞膜再恢复。卡斯吉维的制造过程用电穿孔把 CRISPR-Cas9 核糖核蛋白导入患者造血干细胞，编辑完成后再将活细胞回输，证明无病毒物理递送可以进入注册级生产。它不留下整合载体且适配多种载荷，却必须离体操作，并对细胞活率、编辑均一性和大规模制造提出高要求；下一步价值在于提高封闭自动化和细胞恢复，而不是把电穿孔本身描述为新的药物模式。
药物分子修饰
分子修饰回答“在既有活性实体上做了什么工程化改造”。一种修饰可以同时改变半衰期、稳定性、效应功能或组织分布；为避免重复，本页按主要工程目的归入一个分组。PEG 化因其典型目标是降低清除、延长暴露，归入“长效化与暴露优化”。
- Fc 半衰期延长工程（Fc Half-Life Extension Engineering）：改变 Fc 与 FcRn 的相互作用，提高回收并降低溶酶体清除，从而延长抗体或 Fc 融合分子的循环半衰期。
Fc 半衰期工程通过改变抗体与 FcRn 的 pH 依赖结合，让药物在酸性内体中更易被回收、回到中性血液后又能释放。尼塞韦单抗（Beyfortus；阿斯利康、赛诺菲；2022 年 10 月在欧盟首次获批）在 Fc 区引入 YTE 突变，使一次给药覆盖一个 RSV 流行季并用于婴幼儿预防。延长暴露不需要单纯增加剂量，却必须平衡中性 pH 释放、效力和免疫原性；未来优化将从追求最长半衰期转向匹配具体疾病所需的保护窗口，避免不必要的长期药理作用。
- PEG 化修饰（PEGylation）：将聚乙二醇链共价连接到蛋白、多肽或其他活性分子上，常用于延长循环半衰期并降低清除速度。
PEG 化把聚乙二醇链连接到蛋白或多肽上，利用更大的水动力体积降低肾清除和蛋白酶接近，从而延长暴露。培非格司亭（Neulasta；安进；2002 年 1 月在美国首次获批）在非格司亭 N 端连接 PEG，使给药从每日注射延长到每个化疗周期一次，证明 PEG 化属于长效化工程而不是新的主药物模式。便利性提高的同时，单位质量活性、分子异质性和 PEG 相关免疫问题需要重新评估；后续长效化正在更多转向 Fc、白蛋白结合和可控缓释，以避免简单增大分子带来的局限。
- 白蛋白融合与结合域工程（Albumin Fusion or Binding-Domain Engineering）：将白蛋白或专门的白蛋白结合结构域直接整合进治疗分子，利用白蛋白长循环和 FcRn 回收延长暴露；不包含脂肪酸酰化产生的间接白蛋白结合。
白蛋白融合与结合域工程把白蛋白本身或专门的白蛋白结合结构域直接做进治疗分子，借助白蛋白长循环和 FcRn 回收延长暴露；脂肪酸酰化只在上一项记录，不在这里重复。ozoralizumab（Nanozora；大正制药；2022 年 12 月在日本上市）由两个抗 TNFα VHH 和一个抗人血清白蛋白 VHH 串联组成，抗白蛋白结构域在不增加完整 Fc 的情况下支持每四周一次皮下注射。较小的 VHH 构型有利于组织分布并减少分子量，专用结合域也增加了构型、亲和力和免疫原性控制要求；阿必鲁肽曾用 GLP-1 与人白蛋白直接融合验证每周给药，但已退出商业市场，说明延长半衰期仍需同时换来足够疗效和使用价值。
- 脂化或脂肪酰化（Lipidation or Fatty-Acid Acylation）：共价连接脂肪酸或其他脂质基团，借助白蛋白结合、膜相互作用或降低清除延长暴露。
脂化在多肽侧链连接脂肪酸，使分子可逆结合白蛋白并降低肾清除，同时提高对部分蛋白酶的稳定性。司美格鲁肽在 GLP-1 类似肽上连接 C18 脂肪二酸，由此把注射频率延长到每周一次，并可与口服吸收促进策略叠加。脂化同时改变半衰期、吸收速度和游离药比例，过强白蛋白结合也可能降低受体可及性；从利拉鲁肽的每日给药到司美格鲁肽的每周给药，技术演进说明脂肪链长度和连接位置必须服务于临床节律，而不是越疏水越好。
- 高糖基化工程（Hyperglycosylation Engineering）：增加或重新设计糖基化位点与糖链，常用于延长循环时间、提高稳定性或改变受体相互作用。
高糖基化通过增加蛋白的 N-糖基化位点和唾液酸含量降低清除，从而延长循环半衰期。达依泊汀α（Aranesp；安进；2001 年 9 月在美国首次获批）在促红细胞生成素骨架中增加糖基化位点，使贫血治疗能够减少给药频次。新增糖链改善暴露，也增加了细胞培养、糖型异质性和批次一致性控制，而且不会消除同类药物的血栓风险；这一成熟产品说明糖工程适合长效化，但未来仍需在半衰期、受体活性和制造复杂度之间权衡。
- Fc 效应功能增强（Fc Effector Enhancement）：增强 Fcγ 受体或补体结合，提高 ADCC、ADCP 或 CDC 等抗体效应功能。
Fc 效应增强通过改变氨基酸或糖链，提高抗体对激活型 Fcγ 受体的结合并加强免疫细胞杀伤。马吉妥昔单抗（Margenza；MacroGenics；2020 年 12 月在美国首次获批）在 Fc 区引入替换，提高对 FcγRIIIa 的结合并降低对抑制型 FcγRIIb 的结合，希望在 HER2 阻断之外增强 ADCC。更强的免疫募集也可能增加输注反应和正常组织损伤，实际获益还会受到患者 FcγR 基因型影响；这一产品说明 Fc 增强可以成药，但未来竞争要用临床增量证明工程复杂度，而不能只展示更高的体外结合曲线。
- Fc 效应功能沉默（Fc Effector Silencing）：降低 Fc 与 Fcγ 受体或补体的相互作用，避免不需要的细胞毒、吞噬或补体激活。
Fc 效应沉默通过削弱 FcγR 或 C1q 结合，尽量避免 ADCC、吞噬和补体杀伤，使抗体专注于中和或阻断。依库珠单抗（Soliris；Alexion；2007 年 3 月在美国首次获批）采用工程化 IgG2/IgG4 混合 Fc，阻断 C5 的同时减少对表达相关靶点细胞的误伤，长期商业化证明这种设计适合不希望清除靶细胞的治疗。代价是药物失去可借用的免疫效应，疗效必须完全依赖阻断机制；未来 Fc 设计需要按靶点生物学选择“沉默到什么程度”，而不是把无效应功能当作普遍更安全。
- 去岩藻糖基化（Afucosylation）：减少抗体 Fc 糖链中的核心岩藻糖，提高 FcγRIIIa 结合并增强 ADCC。
去岩藻糖化通过降低 Fc N-糖链的核心岩藻糖，增强 FcγRIIIa 结合和 NK 细胞介导的 ADCC，而不改变抗原结合区。奥妥珠单抗（Gazyva/Gazyvaro；罗氏、基因泰克；2013 年 11 月在美国首次获批）采用受控糖工程加强 B 细胞清除，证明糖型本身可以成为可制造、可监管的产品属性。效应增强不需要重做抗体可变区，却提高了细胞培养、糖型一致性和输注反应管理难度；后续糖工程的重点是把特定糖型与目标效应准确对应，而不是把去岩藻糖化当成所有肿瘤抗体的默认升级。
- 2′ 位糖修饰（2′ Sugar Modification）：在核糖 2′ 位引入 MOE、O-甲基等取代基，提高寡核苷酸稳定性、亲和力并调节免疫刺激性。
2′ 位糖修饰通过改变核糖结构提高寡核苷酸对 RNA 的亲和力和耐核酸酶性，是成熟 ASO 常用的效力工程。诺西那生钠采用 2′-O-甲氧乙基修饰，稳定结合 SMN2 剪接位点并支持重复鞘内给药，说明糖修饰能把短暂核酸配对变成可用的临床暴露。更高亲和力也可能增加错配结合和组织累积，且不能解决所有器官的递送问题；未来组合设计会把 2′ 修饰与骨架、偶联和立体化学共同优化，而不是把单一修饰视为通用答案。
- PMO 吗啉骨架（PMO Morpholino Backbone）：用吗啉环和磷酰二胺键替代天然核糖与磷酸二酯骨架，形成电中性、耐核酸酶的寡核苷酸。
PMO 用电中性的磷酰二胺吗啉骨架替代天然核糖磷酸骨架，以立体阻断方式改变 RNA 加工而不招募 RNase H。依特立生（Exondys 51；Sarepta；2016 年 9 月在美国首次获批）结合 DMD 前体 mRNA 并跳读外显子 51，恢复开放阅读框。PMO 耐核酸酶且非特异蛋白结合较少，却因细胞摄取弱而需要较高剂量，适用患者还由突变型别严格限定；下一代重点是改善肌肉和心脏递送，使更高的细胞内有效浓度转化为明确功能获益。
- 硫代磷酸骨架修饰（Phosphorothioate Backbone Modification）：以硫原子替换寡核苷酸磷酸二酯骨架中的非桥氧，提高核酸酶稳定性并改变蛋白结合。
硫代磷酸骨架把寡核苷酸磷酸基团的部分非桥氧换成硫，提高核酸酶稳定性和血浆蛋白结合。伊诺特森（Tegsedi；Ionis/Akcea；2018 年 7 月在欧盟首次获批）采用部分硫代磷酸 gapmer 结构，并通过 RNase H 降解 TTR mRNA，使 ASO 获得可用的体内寿命。成熟工艺的代价是形成手性异构体和非特异蛋白结合，可能增加血小板与肾脏风险；未来骨架工程会追求更精确的立体化学和组织选择性，而不是简单提高硫代比例。
- 前药化设计（Prodrug Design）：暂时引入可在体内转化或切除的基团，以改善吸收、溶解度、组织选择性或局部激活。
前药设计暂时遮蔽影响吸收或分布的官能团，进入目标组织后再经酶促或化学反应释放活性母体。替诺福韦艾拉酚胺（Vemlidy；吉利德；2016 年 11 月在美国首次获批）以磷酰胺前药形式提高细胞摄取，再在细胞内释放替诺福韦活性核苷酸，使较低系统剂量获得更高细胞内暴露。前药化可以显著改变同一母体的安全窗，也会受转化酶差异和中间代谢物影响；未来设计需要把激活位置和速度做得更可预测，而不是只追求更高口服吸收。
- 氘代修饰（Deuteration）：用氘替换特定位点的氢，利用动力学同位素效应减慢代谢或改变活性代谢物比例。
氘代在特定代谢位点以氘替代氢，利用动力学同位素效应减慢 C-H 键断裂，从而改变活性母体或代谢物暴露。氘丁苯那嗪（Austedo；梯瓦；2017 年 4 月在美国首次获批）在丁苯那嗪易代谢甲氧基位点进行氘代，使活性代谢物暴露更平滑而基本保留 VMAT2 药理。优势是无需更换靶点即可优化药代，限制是只有当目标键断裂确为限速步骤时才有明显收益；未来氘代药物的价值取决于位点选择和临床差异，而不是把每个氢都替换后重新包装产品。
- 多肽环化工程（Peptide Cyclization）：通过头尾、侧链或交联成环限制多肽构象，提高稳定性、亲和力或细胞通透性；天然环肽不自动视为后加修饰。
多肽环化通过二硫键、头尾连接或侧链桥限制构象，减少蛋白酶可接近位点并提高受体选择性。兰瑞肽（Somatuline；Ipsen；1995 年在欧洲首次获批）以二硫键形成环状八肽，稳定生长抑素样构象并延长可用暴露。构象预组织能够提高亲和力和稳定性，也可能降低与不同靶点构象的适配，并增加合成及正确成环质控；环孢素等可入胞环肽说明环化有潜力，但多数环肽并不会因此自动获得细胞通透性，未来仍需同时优化极性和构象动态。
- 订书钉多肽工程（Peptide Stapling）：用共价交联固定多肽的 α 螺旋或其他活性构象，降低蛋白酶降解并增强靶标结合或入胞能力。
订书钉多肽在 α 螺旋肽侧链之间建立共价桥，固定蛋白结合构象并提高蛋白酶耐受，试图进入传统小分子难以覆盖的蛋白相互作用界面。ALRN-6924（Aileron Therapeutics；临床开发失败，未上市）用烃类订书钉稳定 p53 结合螺旋，同时阻断 MDM2/MDMX。结构稳定性和部分入胞能力并未转化为明确临床获益，疏水性、组织分布和规模合成仍是障碍；该案例提示这一类别下一步必须先证明体内有效暴露和靶标占有，而不能用漂亮的螺旋结构替代疗效证据。
小分子核心骨架
核心骨架指小分子中决定其基础结构家族的核心环系或原子框架，不是作用机制，也不是后加修饰。这里只展示已有明确药品证据的结构家族，是持续扩展的开放集合，不代表全部药物化学骨架。
- 苯并氧硼烷（Benzoxaborole）骨架（Benzoxaborole Scaffold）：由苯环与含硼五元杂环稠合形成的核心骨架；Epetraborole、AN2-502998 等属于这一结构家族；归入：小分子药物（Small Molecule Drug）。
苯并氧硼烷是含硼五元环与苯环稠合的小分子骨架，硼中心能够形成可逆共价加合物，为传统碳氮氧骨架提供不同的结合几何。他伐硼罗（Kerydin，tavaborole；Anacor，后归辉瑞；2014 年 7 月在美国首次获批）利用该硼中心结合亮氨酰-tRNA 合成酶编辑位点，阻断真菌蛋白合成。独特反应性带来小分子尺寸和新结合方式，也要求精细平衡选择性、代谢稳定性和离靶反应；后续 epetraborole 等项目表明同一骨架可以服务不同靶点，因此它是可扩展的化学家族，不是某家公司平台或单一作用机制。
公司专有药物平台
公司平台名通常是品牌化技术集合，不直接充当通用药物模式。每个平台在名称后标明所有者与通用技术映射，案例用于说明其实际产物，而不是把平台品牌当成新的通用类别。
- ARCUS 基因编辑平台（ARCUS Gene Editing Platform）：
ARCUS 是 Precision BioSciences 品牌化的基因编辑平台，底层仍是可编程核酸酶加递送系统。PBGENE-HBV（Precision BioSciences；截至 2026 年处于 I/IIa 期）用 LNP 把 ARCUS 核酸酶送入肝细胞，直接切割 HBV cccDNA 并失活整合 HBV DNA；公司披露的 16 例早期试验中，可评价的基线阳性患者 pgRNA 均转阴。较小编辑器有利于递送，但肝外到达、脱靶和不可逆风险没有因平台命名而消失；ARCUS 的价值要由多个项目的人体编辑深度和安全性共同证明，不能只依赖单个早期生物标志物。
- Bicycle 双环肽平台（Bicycle Platform）：
Bicycle 平台用噬菌体展示筛选构象受限的双环肽，再把它们作为独立配体或偶联药物的靶向单元；通用映射仍是多肽药物及 PDC/BDC。努泽法肽培维多汀（BT5528；Bicycle Therapeutics；截至 2026 年处于 II 期）以 EphA2 双环肽经可裂解连接子携带 MMAE，希望结合抗体级亲和力和小分子样快速渗透。快速清除可能减少系统毒性，也可能缩短肿瘤有效暴露；另一项目降低优先级说明平台筛选能力不能替代单药证据，未来价值取决于哪些靶点真正适合短半衰期配体。
- GeneTAC 平台（GeneTAC Platform）：
GeneTAC 是 Design Therapeutics 对基因靶向嵌合小分子的品牌称呼，通用技术本质是一个小分子同时识别重复 DNA 序列并招募内源转录复合物。DT-216P2（Design Therapeutics；截至 2026 年处于 I/II 期）瞄准 FXN 基因的 GAA 重复序列，希望恢复 frataxin 表达而不切割 DNA。它提供了介于传统小分子和基因编辑之间的可逆调控路径，也必须证明对重复序列的选择性以及不会广泛扰动转录；现阶段四周生物标志物仍属早期信号，平台能否成立取决于持续蛋白恢复是否转化为神经和心脏功能获益。
- Helicon 稳定化螺旋多肽平台（Helicon Platform）：
Helicon 是 Parabilis 对稳定化螺旋多肽平台的品牌命名，通用映射仍是构象受限多肽及其胞内蛋白相互作用抑制。佐鲁卡肽（FOG-001；Parabilis；截至 2026 年处于 I/II 期）模拟 α 螺旋结合界面，直接阻断 β-catenin 与 TCF 的结合，尝试触及小分子和抗体难覆盖的胞内平坦界面。更大的接触面积可能提高选择性，却把入胞、暴露、稳定性和规模合成同时变成难题；早期肿瘤缩小信号还不足以验证平台，真正的分水岭是能否以可接受剂量持续占有胞内靶点。
- PLEX 局部递送平台（PLEX Local Delivery Platform）：
PLEX 是 PolyPid 的聚合物-脂质局部缓释平台，通用技术本质是植入或原位药物库而不是新的活性药物模式。D-PLEX100 把多西环素分散在 PLEX 基质中，在手术切口持续释放约 30 天，SHIELD II 显示手术部位感染相对风险下降约 60%，2026 年 7 月 NDA 已获 FDA 受理并纳入优先审评，尚未获批。高局部低系统暴露适合手术场景，但释放曲线、基质降解和现场操作会直接影响结果；平台能否扩展到肿瘤或代谢药物，取决于不同载荷是否仍能保持可预测释放，而不是简单复用同一种材料。
- POD 口服蛋白递送平台（POD Oral Protein Delivery Platform）：
POD 是 Oramed 对口服蛋白递送配方的品牌命名，底层依靠蛋白酶抑制和吸收促进组分保护蛋白并推动其跨越胃肠上皮。ORMD-0801（Oramed；III 期主要终点失败，未上市）尝试把胰岛素制成口服胶囊，以改善注射依从性并模拟门静脉暴露，但 710 例 ORA-D-013-1 未达到 HbA1c 主要终点和空腹血糖次要终点。口服便利性无法抵消低生物利用度、胃肠变异和剂量一致性问题；这个失败案例比平台口号更能说明未来门槛——必须先稳定控制吸收，再谈扩大到其他蛋白药。