帕替西兰

一句话投资定位：史上首个获批的 RNAi 疗法（2018 年 FDA），由 Alnylam 开发的 TTR siRNA，使用脂质纳米颗粒（LNP）包裹经静脉输注给药，用于 ATTRv 多发性神经病。APOLLO Ph3 显著降低神经病变损害评分（NIS+7），开创 RNAi 成药时代；但因每 3 周需 1 小时 IV 输注 + 激素预处理，正被同公司下一代长效皮下 Amvuttra 替代，FY2025 销售 $1.73 亿（-32%）。

药物基本情况

• 药物机制：双链小干扰 RNA（siRNA）经 LNP（脂质纳米颗粒）包裹递送至肝细胞，与 RISC（RNA 诱导沉默复合物）结合、序列特异性降解 TTR mRNA → 转录后沉默 TTR 蛋白合成 → 减少 TTR 淀粉样纤维沉积底物 → 改善 ATTR 淀粉样变 多神经病变。
• 药物定位：首个 RNAi 疗法（2018 FDA 批准），与一代 TTR 稳定剂 tafamidis（辉瑞）形成机制互补（稳定 vs 沉默）；现已被同公司 GalNAc 长效皮下 武特西兰 替代（Amvuttra 每 3 月 SC vs Onpattro 每 3 周 IV）。
• 用药方式：0.3 mg/kg 每 3 周一次静脉输注（约 80 分钟；FDA 说明书给药流程，年报未披露精确时长），需术前激素 + 抗组胺 + 退热药预处理以减少输注相关反应。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• APOLLO（Ph3，n=225，2018 NEJM）：patisiran vs 安慰剂，主要终点 mNIS+7 改善 -34.0 分（6.0 vs 28.0，p<0.001），次要终点 Norfolk QoL-DN -6.7 分、mBMI 改善；NT-proBNP 降低提示心脏获益。
• APOLLO-B（Ph3，ATTR-CM，n=360，2022.8 阳性）：主要终点 6MWD 改善（p=0.0162），KCCQ-OS 与 NT-proBNP 均改善；但部分复合终点未达统计学显著。2023 年 10 月提交 sNDA，2024 年 FDA 召开 AdCom 后 Alnylam 撤回申请（因 武特西兰 HELIOS-B 阳性，公司战略聚焦 Amvuttra ATTR-CM）。
• 长期扩展研究（APOLLO-OLE，3 年）：疗效维持，但部分患者因 IV 输注负担希望转换至 Amvuttra。
• 安全性差异化：输注相关反应（IRR）18.9%（APOLLO Ph3；安慰剂 9.1%）（经预处理可管控）、外周水肿、恶心；维生素 A 补充（RBP 功能下降）。

公司产品组合和企业间竞争

• Alnylam TTR franchise 布局：帕替西兰（一代 LNP RNAi）→ 武特西兰（二代 GalNAc RNAi）→ nucresiran（三代 IKARIA RNAi，半年一次，Ph3 TRITON-PN 启动）；Onpattro 因输注负担被 Amvuttra 替代是公司有意的产品代次升级。
• TTR 赛道竞品：辉瑞 tafamidis（口服稳定剂，ATTR-CM 一线，2024 ~$35 亿）；acoramidis（BridgeBio，新一代稳定剂，2024 美获批）；Ionis/AZ eplontersen（ASO，ATTR-PN 美 2023 获批）；Intellia NTLA-2001（CRISPR 体内编辑，Ph3）。

商业化历程

销售峰值：约 $5 亿（2022 历史峰值），后续被 Amvuttra 持续替代；峰值预测现已调低。

授权与合作（BD）

• 全球权益：Alnylam 原研，拥有全球权益；2018年1月 修订 Sanofi 协议后收回 TTR 全球独家权益，向 Sanofi 支付美国/加拿大/西欧以外地区 up to 25%、日本固定 25% 的分级特许权使用费。
• 历史：2014 年 Sanofi 战略联盟曾共同开发，2018 年 Alnylam 重获 TTR 全球独家开发与商业化权利。

里程碑和催化剂

• 关键催化：随 武特西兰 在 ATTR-CM 适应症拓展，Onpattro 转换加速，收入持续下行；
• 风险：LNP 静脉输注剂型在长效皮下 siRNA 时代竞争力差；nucresiran（IKARIA 半年一次）Ph3 成功后 Onpattro 进一步边缘化。

产品年表