26S 蛋白酶体
真核细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS）核心降解机器，多发性骨髓瘤一线/二线基石靶点；硼替佐米（硼替佐米，2003）为首个蛋白酶体抑制剂，开启 MM 靶向治疗时代。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
26S 蛋白酶体是由 20S 核心颗粒（4 个环叠 α7β7β7α7）和 19S 调节颗粒组成的超大分子机器（~2.5 MDa），负责细胞内 80-90% 蛋白的降解。20S 核心 β 亚基含三种酶活性：β5（PSMB5，糜蛋白酶样活性，主靶点）、β2（PSMB7，胰蛋白酶样）、β1（PSMB6，caspase 样）。蛋白→泛素化标记→26S 蛋白酶体识别→降解。浆细胞（MM 起源细胞）合成大量免疫球蛋白，对蛋白酶体抑制高度敏感。
疾病相关
多发性骨髓瘤（MM）恶性浆细胞高度依赖蛋白酶体清除异常蓄积的免疫球蛋白，抑制蛋白酶体→异常蛋白蓄积→NF-κB 通路抑制（IκB 稳定）→骨髓瘤细胞凋亡。其他适应症：套细胞淋巴瘤（MCL）、自身免疫疾病（探索中）。
成药性
- 结合蛋白类型：细胞内蛋白酶，β5 活性中心
- 表位：β5 苏氨酸（Thr1）活性位点
- 可药性：高，硼酸盐/环氧酮/β-内酯类小分子抑制剂已临床验证
On-target / 脱靶毒性
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 注射小分子（硼酸盐） | 硼替佐米 | 强效、首个上市 | PN 风险、注射不便 |
| 口服小分子（硼酸盐） | 伊沙佐米 | 口服便利 | 维持适应症未获批 |
| 注射小分子（环氧酮） | 卡非佐米 | 选择性更强、PN 风险低 | 心脏毒性 |
| 口服小分子（β-内酯） | Marizomib（开发中） | 血脑屏障穿透 | 胃肠道毒性 |
未来趋势：口服剂型（Ninlaro）+ 选择性提高（Kyprolis）+ 与 CD38 单抗（达雷妥尤单抗）、BCMA CAR-T/双抗联合方案是 MM 主流；蛋白酶体抑制剂仍是 MM 治疗基石。
靶点药物竞争格局
| 药品 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 硼替佐米 | 武田药品工业/J&J | 注射硼酸盐 | 已上市（美2003，仿制） | MM/MCL | 一线金标准 | 仿制药主导 |
| 伊沙佐米 | 武田药品工业 | 口服硼酸盐 | 已上市（美2015） | MM | 口服便利 | 约 $540M |
| 卡非佐米 | BMS/Amgen | 注射环氧酮 | 已上市（美2012） | MM | PN 风险低、活性强 | 约 $1.3B |
| Oprozomib | Kezar | 口服环氧酮 | Ph1/2 | MM | 口服 | — |
研发失败史：伊沙佐米 维持适应症 Ph3（TOURMALINE-MM3）FDA 因 OS 未获益未批准；marizomib 胶质瘤 Ph3 失败。
竞争逻辑及展望：蛋白酶体抑制剂一代（硼替佐米）→ 二代（卡非佐米，PN 改善）+ 口服（伊沙佐米）；CD38 单抗（达雷妥尤单抗）+ BCMA CAR-T/双抗（Carvyktis/Tecvayri）颠覆 MM 一线，蛋白酶体抑制剂转向联合与维持 niche。
核心适应症及拓展
一句话投资观点：蛋白酶体是 MM 治疗基石靶点，但专利过期 + CD38/BCMA 双重颠覆下，蛋白酶体抑制剂进入 niche 维护期。