偏头痛
偏头痛是反复发作的原发性神经系统疾病——4-72h 单侧搏动性中重度头痛伴恶心/畏光/畏声，全球约 10-15% 人口受累（GBD 2021）、是 YLD 全球 top 2-3 致残原因（尤其 15-49 岁女性）。核心变革在 CGRP 通路：CGRP 单抗（erenumab 2018、galcanezumab、eptinezumab Vyepti）和口服 gepant（atogepant 预防、ubrogepant 急性、rimegepant 双线、zavegepant 鼻喷）已重塑急性与预防双线；慢性偏头痛还有 Botox（PREEMPT）。核心矛盾是CGRP 经治失败、心血管禁忌下的急性选药、以及口服偏好 vs 注射便利——新机制（PACAP、MRGPRX2、5-HT2A/2C）在追赶但尚无患者 III 期证据。
症状与转归
- 疾病症状： 典型发作持续 4-72 小时，特征为单侧、搏动性、中重度头痛，日常体力活动（如爬楼梯）加重，伴随恶心/呕吐、畏光和畏声（ICHD-3）。约 1/3 患者出现先兆——最常见是视觉先兆（闪烁光点、C 字型扩展的暗点），也可为感觉、语言或运动先兆；先兆通常 5-60 分钟内逐渐演变且完全可逆。偏头痛不是单纯"血管扩张性头痛"——三叉血管系统激活、CGRP 和 PACAP 等神经肽释放、脑膜神经源性炎症和皮层扩布性抑制（CSD）共同参与。
- 疾病转归： 发作性偏头痛（EM，<15 头痛日/月）可进展为慢性偏头痛（CM，≥15 天/月 ≥3 月、其中偏头痛样 ≥8 天）。药物过度使用性头痛（MOH）——每月使用 triptan/NSAIDs/阿片类 ≥10-15 天——是慢性化的可逆风险因素，及早识别和去过度使用可逆转回发作性（AHS/AAN 2021 指南）。红旗信号：雷击样头痛（需排除蛛网膜下腔出血）、新发局灶缺损或持续不退的先兆（需排除卒中/CVA）、发热/免疫抑制（感染）、妊娠/产后（子痫/可逆性脑血管病）、新发高龄头痛和体位/用力相关头痛——均需神经影像和继发病因评估。
流行病学
- 全球： GBD 2021 估计全球过去一年偏头痛患病约 1.0-1.1B 人，是 GBD 疾病负担研究中 YLD（致残损失年）top 2-3 的单一原因，15-49 岁育龄女性尤其突出——女性患病约为男性 2-3 倍。
- 美国： FDA/AHS 综合统计约 3900 万成人（约 12%）患偏头痛，其中慢性偏头痛约 300-400 万；女性 ~20%、男性 ~6%。医疗资源不足：约半数患者从未确诊或未接受处方治疗。
- 中国： 2013 年全国流行病学调查报告年患病率约 9.8%，女性多于男性。诊断率低、就诊率 <20%、止痛药过度使用普遍是中国最大的前端缺口——大量患者长期被误诊为"紧张型头痛"或"神经衰弱"，或自行使用 OTC 止痛药而进展为 MOH。近 10 年来缺乏更新的全国性大规模流调，上述数据标"待核实"。
发病机制与临床评估
- 发病机制： 偏头痛核心病理 = 三叉神经血管系统激活（CGRP 释放 → 脑膜血管扩张 + 神经源性炎症 + 痛觉敏化）+ 皮质扩布性抑制（CSD）（皮层波浪样去极化 → 先兆症状并激活三叉传入）+ 中枢敏化（脑干-丘脑-皮层痛觉通路兴奋性增高）。关键信号通路：CGRP → cAMP/PKA/ERK 级联（痛觉产生与敏化）、PACAP → cAMP（与 CGRP 并行介导神经源性炎症）、5-HT → 5-HT1B/1D 受体（triptan 类靶点，血管收缩+抑制神经肽释放）。信号传导路径为三叉神经节 → 三叉神经尾核（脑干）→ 丘脑 → 躯体感觉皮层。CSD 还触发 Pannex-1/P2X7 炎症小体通路，为先兆和痛觉敏化提供分子桥梁。上述机制为 ICHD-3 临床诊断标准和靶向治疗（CGRP/CGRP 受体/5-HT1B-1D/PACAP）提供理论基础。
- 诊断标准（ICHD-3）： 临床诊断，无单一生物标志物或影像可确诊。无先兆偏头痛需 ≥5 次发作，每次 4-72h，头痛具备"单侧/搏动/中重度/活动加重"中 ≥2 项，且伴"恶心呕吐/畏光畏声"中 ≥1 项。有先兆偏头痛需 ≥2 次发作伴逐渐进展的可逆先兆。典型病例、神经查体正常且无红旗信号时不需常规重复影像。
- 按发作频率分层（决定治疗策略的核心维度）：
- 发作性（EM）：<15 头痛日/月——急性治疗为主；高频发作性（8-14 天/月）或失能明显（HIT-6/MIDAS 高）时应启动预防
- 慢性（CM）：≥15 头痛日/月 ≥3 月、其中偏头痛样 ≥8 天——预防必启动，Botox（PREEMPT）和 CGRP 单抗均有 CM 适应症
- 按急性药禁忌和经治状态分层（改变选药）：
- 心血管禁忌：禁用 triptan（冠脉痉挛风险），改选 gepant 或 ditan（lasmiditan 无血管收缩，但有镇静和中枢副作用）
- CGRP 经治失败：已用 CGRP 单抗/gepant 后仍失能——新机制（PACAP、MRGPRX2）的目标人群，但目前仍无获批的"后 CGRP"疗法
- 临床终点指标： 偏头痛临床试验核心终点包括 2h 疼痛自由（pain freedom）——急性治疗主要终点；2h 疼痛缓解（pain relief）——最困扰症状消失的替代；MMD（月偏头痛天数）减少 ≥50%——预防治疗应答标准；急性药物使用天数减少——预防疗效功能指标；以及患者报告结局 MSQ（Migraine-Specific Questionnaire）和 HIT-6（Headache Impact Test）——功能失能量表。这些指标为后续临床数据解读和药物比较提供基准。
疾病簇和相关疾病
- 机制相近与亚型： 慢性偏头痛是偏头痛的频率进展型而非独立机制——共享 CGRP 通路和治疗路径（CGRP 单抗、Botox 仅 CM）；本页作为母页总览与路由，CM 的预防启动、Botox 给药方案和药物过用管理细节由子页承担。
- 鉴别与共病：
- 紧张型头痛——双侧压迫感、轻中度、活动不加重、无恶心，是与偏头痛最常混淆的原发性头痛。当前 KB 无独立页面，临床靠 ICHD-3 标准鉴别。
- 丛集性头痛——短时（15min-3h）剧烈单侧眶周痛伴自主神经症状（流泪、鼻塞），机制和治疗与偏头痛不同。当前 KB 无独立页面。
- 三叉神经痛——电击样短暂面部疼痛，与偏头痛的搏动性头痛截然不同。当前 KB 无独立页面。
- 抑郁/焦虑/睡眠障碍——与偏头痛显著共病，影响预防药选择（amitriptyline 兼顾情绪和偏头痛预防）。
- 慢性自发性荨麻疹（CSU）——与 MRGPRX2 新机制研发相关（EVO756 同时布局 CSU 和偏头痛），但 CSU IIb 期未达主要终点，跨疾病外推需谨慎。
现有治疗
- 治疗路径： AHS/AAN 2021 指南的核心范式是急性 + 预防双线——所有发作性患者均需急性药（在发作早期给药），而失能明显或高频发作者应启动预防。预防目标不是"治愈"而是 MMD 减少 ≥50%、功能改善和急救药使用下降。2018 年以来 CGRP 通路药物（单抗预防 + 口服 gepant 急性与预防）以靶向、耐受和便利重塑了双线治疗格局。
| 患者或治疗阶段 | 主要靶点/机制 | 代表药物或方案 | 主要优势 | 主要局限 |
|---|---|---|---|---|
| 急性一线（非特异） | NSAID/对乙酰氨基酚 | ibuprofen、naproxen、对乙酰氨基酚 | 便宜、OTC、无血管收缩 | 频繁使用致 MOH/胃肠肾风险；对中重度发作效差 |
| 急性一线（特异） | 5-HT1B/1D 激动剂 | sumatriptan（英明格/Imitrex，1992 首批）、rizatriptan、zolmitriptan、eletriptan | 2h 无痛 40-50%；剂型多样（口服/鼻喷/皮下注射） | 心血管禁忌（冠脉痉挛）、镇静、复发率高（24h 内 ~30-40%）、MOH 风险 |
| 急性新类（无血管收缩） | CGRP 受体小分子拮抗（gepant） | ubrogepant（Ubrelvy，2019 FDA）、rimegepant（Nurtec ODT，2020）、zavegepant 鼻喷（Zavzpret，2023） | 无心血管禁忌；rimegepant ODT 剂型快速崩解；zavegepant 鼻喷 15min 起效 | 2h 无痛率略低于 triptan（~20-24%）；每日用药上限；价格高 |
| 急性新类（5-HT1F） | 5-HT1F 激动剂（ditan） | lasmiditan（Reyvow，2019） | 无血管收缩，心血管禁忌者可用；COMPASS 2h 无痛 28.2% | 显著中枢镇静（禁驾车）、头晕、乏力；MOH 风险 |
| 预防传统口服 | β阻断剂、topiramate、amitriptyline、flunarizine、candesartan | propranolol、topiramate（妥泰）、amitriptyline | 便宜、口服、NRDL 覆盖 | 起效慢（4-8 周）、有效率 ~40-50%、副作用（topiramate 认知+体重、β阻断剂乏力、amitriptyline镇静） |
| 预防 CGRP 单抗（注射 q1-3m） | CGRP 配体或受体单抗 | erenumab（Aimovig，2018-05）、galcanezumab（Emgality，2018-09）、fremanezumab（Ajovy，2018-09）、eptinezumab（Vyepti，IV q3m） | STRIVE ≥50% 应答 43.3% vs 26.6%；EVOLVE ~58% vs ~36%；PROMISE-2 CM 60% vs 36.7%；耐受好、月 1 次自注 | 价格高、NRDL 未覆盖；注射部位反应；~40% 仍无充分应答 |
| 预防口服 gepant（每日） | CGRP 受体小分子拮抗 | atogepant（Qulipta，2021-03）；rimegepant 预防（75mg qod，2021-05） | ACHIEVE II MMD 减少 -4.8 vs -2.5；口服便利优于注射 | 每日/隔日服药；中国未批；部分患者无应答 |
| 慢性偏头痛特有预防 | A 型肉毒毒素 | onabotulinumtoxinA（Botox，CM 2010-10） | PREEMPT 头痛日减少 -7.8 vs -6.4；仅 CM 适应症；每 12 周注射 | 仅慢性偏头痛（EM 无效）；注射操作；~$500/次 |
| 急救药与辅助 | 止吐药、阿片类（限制使用） | metoclopramide、prochlorperazine | 止吐+辅助吸收；急诊难治性发作 | 阿片类成瘾和 MOH 风险，仅作最后手段 |
治疗格局： 范式演变主线是NSAIDs/对乙酰氨基酚 → triptan（1992 起，5-HT1B/1D 激动，首个特异急性药）→ CGRP 通路（2018 起，单抗预防 + 口服 gepant 急性与预防 + 鼻喷，全面覆盖急性与预防双线）→ ditan（2019，心血管禁忌者急性替代）→ Botox（2010，仅 CM 预防）。核心变化是 CGRP 通路将偏头痛从"NSAID + triptan + 传统口服预防"的三层格局升级为靶向 CGRP 的急性 + 预防全覆盖，并在心血管禁忌、注射便利和口服偏好上提供差异化选择。中国可及性正在改善：sumatriptan 已入 NRDL、onabotulinumtoxinA 部分适应症入 NRDL，但 CGRP 单抗和口服 gepant 均未入 NRDL，多数患者仍以传统口服预防 + NSAID 为主，rimegepant 2024 NMPA 在报产。
研发前沿
相关靶点分析： 偏头痛靶向治疗以 CGRP 通路为核心——CGRP 配体单抗（fremanezumab）、CGRP 受体单抗（erenumab）、CGRP 配体单抗（galcanezumab、eptinezumab）覆盖预防注射市场；口服 gepant（atogepant 预防、ubrogepant 急性、rimegepant 双线、zavegepant 鼻喷）以小分子便利性切入急性与预防双线。5-HT1B/1D 激动剂（triptan 类）是 1992 年以来急性治疗基石，但心血管禁忌限制了约 20% 患者；5-HT1F 激动剂（ditan 类，lasmiditan）为心血管禁忌者提供无血管收缩替代，代价是中枢镇静。PACAP 通路和 MRGPRX2 代表"后 CGRP"新机制，旨在解决 CGRP 经治失败人群但尚未有 III 期验证。
| 靶点 | 药物形式 | 主要代表产品 | 临床特征/优劣点 |
|---|---|---|---|
| CGRP 受体 | 单抗（注射） | erenumab（Aimovig，2018） | 首个 CGRP 受体单抗；STRIVE EM 预防 ≥50% 应答 43.3%；月 1 次自注；心血管禁忌者可用 |
| CGRP 配体 | 单抗（注射） | fremanezumab（Ajovy，2018）、galcanezumab（Emgality，2018）、eptinezumab（Vyepti，IV q3m） | galcanezumab EVOLVE ≥50% 应答 ~58%；eptinezumab PROMISE-2 CM 60% vs 36.7%；fremanezumab 季度剂型给药便利 |
| CGRP 受体 | 口服小分子（gepant） | atogepant（Qulipta，预防）、ubrogepant（Ubrelvy，急性）、rimegepant（Nurtec，双线）、zavegepant（Zavzpret，鼻喷急性） | atogepant ACHIEVE II MMD 减少 -4.8 vs -2.5；口服便利；无心血管禁忌；2h 无痛率 ~20-24% 略低于 triptan |
| 5-HT1B/1D | 小分子（triptan） | sumatriptan（Imitrex，1992）、rizatriptan、eletriptan | 急性一线特异药；2h 无痛 40-50%；心血管禁忌（冠脉痉挛）；复发率高 24h 内 ~30-40% |
| 5-HT1F | 小分子（ditan） | lasmiditan（Reyvow，2019） | 无血管收缩，心血管禁忌者可用；COMPASS 2h 无痛 28.2%；显著中枢镇静（禁驾车） |
| PACAP/PAC1 | 单抗/小分子（在研） | Alder ALD1910（暂停）、早期项目 | "后 CGRP"机制；为 CGRP 经治失败提供新路径；III 期数据尚未读出，PACAP 能否复制 CGRP 成功未证实 |
| MRGPRX2 | 小分子（在研） | EVO756（Evommune，IIb 期） | 脑膜肥大细胞神经免疫机制；机制独立于 CGRP；CSU IIb 未达终点，POC 风险高 |
- PACAP 通路——CGRP 之后的下一站神经肽靶点： PACAP（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide）在三叉血管系统激活中与 CGRP 并行释放，PACAP 受体（PAC1）单抗和小分子在早期临床推进。潜在优势——为 CGRP 经治失败或不应答患者提供新机制；主要局限——III 期数据尚未读出，部分早期项目（如 Alder 的 ALD1910）因疗效或商业原因暂停，PACAP 是否能复制 CGRP 的成功仍未证实。
- MRGPRX2——脑膜肥大细胞神经免疫机制（早期）： EVO756（Evommune）MRGPRX2 拮抗剂假设通过抑制脑膜肥大细胞脱颗粒降低神经源性炎症。IIb 期（NCT07616128）计划 330 例、12 周、主要终点为最后 4 周 MMD 变化，预计 2027 年完成。潜在优势——已有健康人暴露经验、机制独立于 CGRP；主要局限——CSU IIb 期所有剂量未达主要终点，皮肤 target engagement 不能直接证明脑膜覆盖和 MMD 获益，患者异质性和高安慰剂反应将显著抬高 POC 门槛。
- 5-HT2A/2C 激动前药——迷幻药衍生机制（临床前）： BMB-201（Bright Minds）是 5-HT2A/2C 激动前药，公司在动物模型（ISDN 大鼠）1-2 小时面部机械异常痛下降，效应量声称大于 sumatriptan。潜在优势——口服、机制独立；主要局限——尚无人体数据，动物机械异常痛不是 2h 无痛等临床终点，5-HT2A 相关感知效应（致幻）的可分离性未证实，仍需先完成 IND 毒理和人体 PK/PD。
- 中国国产 CGRP 管线： 君实生物、康宁杰瑞、诺诚健华等布局 CGRP 单抗或双抗，多数在临床早期；差异化靠给药便利（如每季度一次的长效剂型）和价格，但面对已有 4 款进口 CGRP 单抗 + 3 款口服 gepant 的饱和市场，需证明增量价值。
患者漏斗
- 典型路径： 症状（4-72h 单侧搏动性中重度头痛 + 恶心/畏光/畏声）→ 病史 + 神经查体 → ICHD-3 临床标准确诊（≥5 次发作 + 特征组合）→ 排除红旗信号（雷击样/局灶缺损/发热/妊娠）→ 按频率分层（EM vs CM）→ 启动急性治疗（triptan/gepant/ditan/NSAID）→ 评估失能（HIT-6/MIDAS）→ 高频或失能时启动预防（CGRP 单抗/口服 gepant、β阻断、topiramate；CM 加 Botox）→ 随访 MMD、≥50% 应答和功能量表。
- 主要流失： 前端流失来自中国诊断率 <20%——大量患者被误诊为"紧张型头痛"或"神经衰弱"、长期自行 OTC 止痛药而进展为 MOH。中端流失来自高频发作性患者仍未启动预防（预防启动率全球仅 ~20-30%），或仍按传统口服梯队在低效药间循环而未前移 CGRP 靶向治疗。后端流失来自 CGRP 经治失败患者目前无获批的"后 CGRP"疗法——新机制（PACAP、MRGPRX2）仍在 II 期前。中国 NRDL 未覆盖 CGRP 单抗和口服 gepant，价格壁垒是中后端最大的可及性缺口。
疾病投资前瞻
- 未满足需求： 不是"有没有药"——CGRP 通路已提供 8+ 款获批药物，而是CGRP 经治失败（~40% 患者未达充分应答）、心血管禁忌下的急性选药、口服偏好 vs 注射便利的矛盾、以及 MOH 的预防与管理。慢性偏头痛叠加 Botox 注射操作和 CGRP 单抗叠加后的"后 CGRP"困境，是新机制最大的机会空间。
- 竞争格局： AbbVie（Qulipta 预防 + Ubrelvy 急性 + Botox CM，CGRP 双线 + Botox 三资产覆盖最全）、Amgen/Novartis（Aimovig，首个 CGRP 单抗）、Lilly（Emgality + lasmiditan Reyvow）、Lundbeck（Vyepti IV）、Pfizer/Biohaven（Nurtec 双线）、BMS（fremanezumab Ajovy）是 CGRP 通路七强。差异化空间在口服（atogepant/rimegepant）、鼻喷（zavegepant）、IV（eptinezumab）和长效（fremanezumab 季度）的给药便利竞争，以及PACAP、MRGPRX2、5-HT2A/2C、KCNK18 等新靶点。中国国产 CGRP 单抗/双抗（君实、康宁杰瑞、诺诚健华）跟进，但面对饱和市场需靠价格和给药便利差异化。
- 投资催化： 可跟踪指标——PACAP III 期读出（是否复制 CGRP 成功是行业拐点）、EVO756 IIb 期（NCT07616128，2027 年读出，MRGPRX2 路径验证）、中国 NRDL 谈判（CGRP 单抗和口服 gepant 入目录时间，是中国放量最大变量）、rimegepant NMPA 批准（2024-2025，首个进口 gepant 进入中国）、国产 CGRP 单抗 III 期和 NDA 进度、以及 atogepant 慢性偏头痛扩展适应症 FDA 批准后的放量。
一句话综述：偏头痛投资看CGRP 通路深耕（口服 gepant + 鼻喷 + IV 差异化）放量 + 中国 NRDL 谈判破冰（最大增量池）+ PACAP/MRGPRX2 新机制验证（"后 CGRP" 时代起点）；多头在给药便利和经治失败人群差异化，空头在 CGRP 市场已饱和、新机制患者获益尚无 III 期证据、中国价格压力大。