不孕不育

一句话：WHO 将不孕症定义为规律、无保护性生活 12个月或更久仍未获得妊娠，估计全球约 每6名育龄人群中有1人一生中受影响；临床评估必须同步覆盖女性排卵与生殖道、男性精液及双方病史，年龄决定启动评估和治疗升级的速度。

症状与转归

主要表现：核心表现是未能妊娠，本身通常没有特异体征。月经稀发或闭经、痛经和性交痛可提示排卵障碍或子宫内膜异位症；男性可有性功能异常、睾丸体积减小、泌尿生殖系统感染或既往手术史，但许多患者仅在精液分析后发现异常。

生活质量：不孕可造成焦虑、抑郁、伴侣关系压力、污名和高额自付支出。WHO 2025 指南特别强调持续心理社会支持和知情共同决策；治疗成功率不确定、重复周期及流产会放大时间与经济负担。

转归因素：女性年龄、卵巢储备、输卵管与子宫情况、男性精液参数、病因持续时间及治疗方式共同影响活产。高龄患者即使卵巢储备指标尚可，卵母细胞整倍体率仍会下降；AMH 不能作为自然受孕能力的单独筛查工具。

流行病学

WHO 基于 1990–2021 年研究估计，成人一生患病率约17.5%，阶段患病率约 12.6%，高收入与中低收入国家均受影响。不同研究对年龄范围、婚姻状态、避孕和尝试妊娠时间的定义不同，国家间数字不可直接横比。

需求与就诊差异：患病并不等于接受治疗。部分患者没有生育意愿，另一些因费用、地理距离、文化因素或服务供给不足未进入诊疗。商业测算应从“有生育意愿且达到评估阈值者”起算，再区分基础治疗、宫腔内人工授精和 IVF/ICSI。

风险因素：年龄增长、未经治疗的性传播感染、吸烟、影响排卵的代谢或内分泌疾病、生殖道结构异常、化疗/放疗和部分职业暴露均可增加风险；约一部分夫妇存在男女双方因素，故不能只检查女性。

疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标

疾病诊断

ASRM 建议女性 <35岁在规律无保护性生活 12个月未孕后评估，≥35岁在 6个月后评估，>40岁或已有明确风险因素时应更早开始。双方应同步评估：女性确认排卵、评估子宫与输卵管通畅并结合卵巢储备；男性至少完成病史、体检和一次规范精液分析，异常时复核并转诊男科/泌尿科。

诊断顺序应由低侵入、可改变治疗决策的检查开始。排卵规律可结合月经史和必要时黄体中期孕酮；输卵管评估可用子宫输卵管造影或超声造影；宫腔异常根据超声、盐水灌注超声或宫腔镜确认。腹腔镜不作为无指征人群常规筛查。

患者群划分

量化解读：诊断时间阈值由年龄决定，<35岁通常为 12个月，≥35岁为 6个月；该阈值用于减少年龄相关生育力下降造成的等待损失，并非生物学断点。女性检查与男性精液分析应并行，避免串行评估延迟数月。

临床有效性指标

首选患者重要终点是每位开始治疗患者的活产率、健康单胎活产率、累计活产率及到活产时间。生化妊娠、临床妊娠、排卵率、获卵数和胚胎数属于过程或替代指标；比较方案时还应报告流产、多胎妊娠、OHSS、治疗中止和患者负担。

试验设计重点：分母应明确是每周期、每取卵、每移植还是每名起始患者。累计活产需要规定纳入的新鲜/冻融胚胎和随访周期，否则不同研究的成功率不能直接比较。

疾病簇和相关疾病

排卵与内分泌：无排卵、多囊卵巢表型、甲状腺或高泌乳素异常可影响受孕；病因治疗优先于直接进入高强度辅助生殖。2型糖尿病与肥胖还会影响妊娠安全和治疗反应。

盆腔与生殖道：子宫内膜异位症、输卵管损伤、宫腔粘连和子宫肌瘤可通过解剖、炎症或着床机制影响生育。IVF控制性卵巢刺激是治疗模块，不应与不孕病因页合并。

遗传与肿瘤治疗相关：严重少精/无精、反复妊娠失败或早发卵巢功能下降可能需要遗传咨询；拟接受性腺毒性治疗者应在治疗前讨论精子、卵母细胞或胚胎保存。

治疗范式

病因与低强度治疗：生活方式和戒烟适用于有相关风险者；排卵障碍可进行病因治疗及诱导排卵，输卵管、宫腔或男性梗阻性病变在合适人群中考虑手术。定时性生活和 IUI 适用于输卵管至少一侧通畅、精液条件可接受且预后较好的人群。

辅助生殖升级：IVF 适用于双侧输卵管阻塞、较长病程、年龄相关时间压力或低强度治疗失败；严重男性因素可采用 ICSI。升级决策应结合每周期成功概率、累计时间、费用和多胎风险，避免无限重复低效周期。

安全与支持：推广单胚胎移植可降低多胎妊娠；高反应患者采用 OHSS 风险降低策略。心理支持、遗传咨询、感染与孕前健康管理应贯穿全程。

药物研发前沿

促性腺激素与方案个体化：研发重点是长效制剂、给药便利性和按卵巢反应调整剂量。评价应落在累计活产、OHSS 和治疗负担，不应以更多卵泡或更多胚胎自动推断临床获益。

男性生育诊疗：非梗阻性无精子症、精子生成障碍和遗传性病因仍缺少经高质量随机试验证实的药物。经验性激素、抗氧化剂或补充剂使用广泛，但需按病因和活产证据区分。

数字化与实验室技术：时间推移成像、胚胎选择算法和远程监测有望改善流程效率；算法必须进行前瞻外部验证，并证明提高累计活产或缩短到活产时间，而非只提高模型准确率。

疾病投资前瞻

患者漏斗：约 1/6 一生患病人群 → 有当前生育意愿 → 达到 6或12个月评估阈值 → 完成双方检查 → 接受病因治疗/IUI → IVF/ICSI → 累计活产。支付能力、年龄和主动停止治疗造成较大流失。

价值驱动因素：可负担性、每患者累计成功率、疗程时间和安全性决定临床采用。药物、诊断和实验室产品应分别说明覆盖的是全部不孕人群、接受评估者还是进入取卵周期者。

主要风险：国家监管与支付差异大，周期口径容易放大成功率；仅改善过程指标的产品可能无法提高健康单胎活产。长期随访还需覆盖母体并发症、新生儿结局和患者心理负担。

一句话综述：不孕诊疗的关键是双方并行、按年龄控制时间损失，并以每名起始患者的累计健康活产衡量价值；药物和技术创新只有转化为更高活产、更短疗程或更低风险，才构成实质改善。