过氧化物酶体增殖物激活受体
一句话：糖脂代谢核心调控核受体——PPARα/δ/γ 三亚型分别主导脂肪酸氧化（α）、肌肉耐力/线粒体（δ）、脂肪细胞分化与胰岛素敏感性（γ）；"泛 PPAR（α/δ/γ）"激动剂（BEBT-503、Lanifibranor）同时覆盖三亚型，潜在一线治疗 NASH、T2DM、PBC——是 GLP-1、THR-β（Resmetirom）之外代谢性肝病的第三大靶点方向。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与亚型：PPAR 是配体激活的核受体转录因子，与 RXR 形成异源二聚体结合 DNA 反应元件（PPRE），调控下游基因转录。
- PPARα：肝脏/心肌/骨骼肌高表达——调控脂肪酸 β-氧化、HDL 合成（贝特类降脂药靶点：非诺贝特、吉非罗齐）。
- PPARδ（β）：肌肉/脂肪/巨噬细胞——调控线粒体生物发生、脂肪酸氧化、肌耐力（运动员增强表现的禁药 WADA 黑名单靶点）。
- PPARγ：脂肪细胞/巨噬细胞/结肠——脂肪细胞分化、GLUT4 转运、胰岛素敏感性（TZD 降糖药靶点：吡格列酮、罗格列酮）。
疾病相关
成药性
- 结合口袋：配体结合域（LBD）疏水口袋，调节共激活因子/共抑制因子招募。
- 选择性难题：α/δ/γ 三亚型 LBD 高度同源——设计选择性激动剂是合成难点；"泛 PPAR"通过适度亲和力同时激活三亚型。
On-target / 脱靶毒性
- 治疗窗：不同亚型可影响体液潴留、体重、脂代谢、肝脏和心血管风险；泛激动不能用单一亚型的安全经验直接外推。
临床在研代表
| 在研品种 | 公司 | 阶段 | 适应症 |
|---|---|---|---|
| BEBT-503 | 赛生医药 | 澳洲 I 期完成，国内 I 期桥接 → 国际 II 期 | T2DM + NASH/PBC |
| Lanifibranor | Inventiva（法国） | III 期（NATIVE） | NASH（泛 PPAR，全球进度领先） |
| Saroglitazar | Zydus（印度） | 已上市（印度） | T2DM + 高甘油三酯（PPARα/γ 双激动剂） |
| Selonsertib 历史 | Gilead | 失败 | NASH（已转策略） |
已上市相关品种
- 贝特类降脂药（PPARα）：非诺贝特、吉非罗齐、氯贝特——降甘油三酯，全球年销合计 ~$30 亿。
- TZD 类降糖药（PPARγ）：吡格列酮（日本武田）、罗格列酮（GSK）——因心血管/水肿安全性争议，市场份额持续下降。
- PPARα/γ 双激动剂：Aleglitazar（罗氏，III 期失败）、Muraglitazar（BMS，撤市）——历史上"双激动剂"安全性挑战大。