前列环素 IP 受体
一句话：前列环素（PGI2）是血管内皮产生的强效血管舒张剂/抗血小板因子，通过 IP 受体（Gs/cAMP）介导；PAH 患者前列环素通路受损，IP 受体激动剂（赛乐西帕 selexipag）是强生 PAH 三联疗法的核心成员。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
前列环素 I2（PGI2，Prostacyclin）由血管内皮细胞经环氧合酶 COX → 前列腺素 G2/H2 → 前列环素合酶（PGIS）生成，结合 IP 受体（PTGIR，染色体 19q13.3）——7 次跨膜 GPCR，主要耦合 Gs 蛋白，激活腺苷酸环化酶（AC）→ cAMP ↑ → PKA → 血管平滑肌舒张、血小板聚集抑制、抗增殖/抗纤维化。同时耦合 Gq → IP3/DAG（部分组织）。IP 受体高表达于肺血管、血小板、肾、心脏。
疾病相关
- 肺动脉高压 PAH：PAH 患者 PGI2 合酶表达下调、尿中 PGI2 代谢物（PGIM）显著降低；IP 受体介导的肺血管舒张功能受损。IP 激动剂降低 PVR、改善 6MWD 与临床恶化。
- 动脉粥样硬化/血栓：PGI2 与 TXA2 拮抗平衡，失衡促血栓。
- 特发性肺纤维化 IPF（部分研究）。
- 布加综合征/外周动脉疾病（探索）。
成药性
IP 受体为 GPCR，胞外 N 端与跨膜螺旋为小分子激动剂结合位点。前列环素类似物（依前列醇 Epoprostenol、曲前列尼尔 Treprostinil、伊洛前列素 Iloprost）及选择性非前列腺素 IP 激动剂（赛乐西帕 selexipag）已上市。依前列醇为静脉持续输注（半衰期 3-5 分钟）、需永久性中心静脉导管；曲前列尼尔为皮下/IV/口服/吸入多剂型；伊洛前列素为吸入；selexipag为口服、半衰期 ~10 小时、对 IP 受体选择性最高（避免 EP1-4 副作用）。
On-target / 脱靶毒性
- On-target（与 PGI2 药理学相关）：头痛、潮红、下颌痛、恶心、腹泻、腿痛（血管扩张/肌肉痉挛）；剂量相关低血压。
- 输注部位反应（皮下曲前列尼尔）、咳嗽（吸入伊洛前列素）。
- 非前列腺素类（selexipag）因高选择性 IP，副作用谱相对改善，但仍有头痛/潮红。
- 妊娠期使用数据有限（动物致畸，需避免）。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 口服非前列腺素类（IP 选择性） | 赛乐西帕 | 口服便利、选择性高、半衰期适中 | 起效需逐步滴定 |
| 口服前列腺素类似物（多受体） | 曲前列尼尔口服 | 多剂型灵活 | 头痛/胃肠道反应重 |
| IV 持续输注（前列环素） | 依前列醇 Flolan | 强效、改善生存率（金标准） | 中心静脉导管、感染风险 |
| 皮下输注 | 曲前列尼尔 SC | 无需中心静脉 | 注射部位疼痛 |
| 吸入 | 伊洛前列素 Ventavis、曲前列尼尔 Tyvaso | 直接到达肺血管、起效快 | 多次吸入/天、咳嗽 |
未来趋势：口服 IP 选择性激动剂（selexipag）+ 口服 ETA + 口服 sGC 已成为 PAH "三通路口服联合"标准；新型选择性 IP 激动剂（ralinepag，Arena/GSK 推进）+ 长效剂型为下一代。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 赛乐西帕 | 强生 | 口服非前列腺素 IP 激动剂 | 已上市(美2015/欧2015/中2018) | PAH | 强生三联成员、GRIPSON 阳性 | ~$15 亿 |
| 依前列醇 Flolan/Veletri | GSK（原葛兰素） | IV 前列环素 | 已上市(美1995) | PAH 重症 | 金标准、改善生存 | <$5 亿（仿制） |
| 曲前列尼尔 Remodulin/Orenitram/Tyvaso | United Therapeutics | SC/IV/口服/吸入 | 已上市(美2002-2022) | PAH/CTEPH/IPF | 多剂型 | ~$10 亿 |
| 伊洛前列素 Ventavis | 拜耳 | 吸入前列环素 | 已上市(美2004) | PAH | 起效快 | <$3 亿 |
| ralinepag | GSK（Arena） | 口服 IP 激动剂 | III 期 | PAH | 选择性、长效 | 研发中 |
研发失败史：曲前列尼尔在 IPF（INCREASE 试验阳性但 FDA 拓展适应症受限）；贝前列素钠在 PAH III 期失败（亚洲外）。
竞争逻辑及展望：赛乐西帕 是强生 PAH 三联（Opsumit + Uptravi + Adempas）核心成员；专利到期 ~2026 后仿制进入；United Therapeutics 多剂型曲前列尼尔为可及性领导者；下一代 IP 选择性（ralinepag）+ sGC（Vericiguat 心衰外推）拓展。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：PAH（WHO Group 1）。
- 潜力适应症：CTEPH、IPF（部分）、外周动脉疾病。
- 市场规模排序（待核实）：
- PAH（全球药物市场 ~$80 亿）；
- CTEPH（~500 万患者）；
- IPF（~300 万患者）；
- 糖尿病微血管并发症。
一句话投资观点：成熟期，强生 PAH 三联（Opsumit + Uptravi + Adempas）为口服标准疗法；Uptravi 专利 2026 到期后仿制竞争加剧；下一代 IP 选择性 + 长效剂型拓展。