CD40肿瘤坏死因子受体超家族成员5

一句话：TNF 受体超家族核心共刺激分子，表达于 B 细胞、树突状细胞（DC）、单核细胞等抗原递呈细胞（APC）；其配体 CD40L（CD154）在活化 T 细胞上表达，CD40-CD40L 信号是体液免疫与细胞免疫的关键桥梁（"许可信号"，licensing）；CD40 激动型抗体可绕过 T 细胞帮助直接激活 DC，启动抗肿瘤免疫，但因全身性激活导致的肝毒性与 CRS 临床开发受挫；当前差异化方向包括条件性激活双抗（如 和铂 HBM9027，PD-L1×CD40，要求 PD-L1 结合才高效激动 CD40）与肿瘤微环境限制性表位工程。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

• 分子功能与家族：CD40（TNFRSF5）属 TNF 受体超家族，I 型跨膜蛋白；胞外段含 4 个 CRD（cysteine-rich domain），胞内段招募 TRAF2/3/6 启动 NF-κB、MAPK、JNK 通路。
• 表达分布：APC（B 细胞、DC、单核/巨噬细胞）、内皮细胞、上皮细胞、部分肿瘤细胞；其配体 CD40L 表达于活化 CD4+ T 细胞、NK 细胞、血小板。
• 信号通路与功能：CD40-CD40L 是 T-B 细胞协作的核心——CD40 信号"许可"DC 使其上调 B7 分子、分泌 IL-12、迁移至淋巴结交叉递呈抗原给 CD8+ T 细胞；同时在 B 细胞中介导类别转换与体细胞高频突变。

疾病相关

• 实体瘤：CD40 激动剂可逆转"冷肿瘤"微环境，与化疗、PD-1/PD-L1 抑制剂联用有协同潜力（胰腺癌为主战场）。
• 自身免疫：CD40-CD40L 通路过度激活参与 SLE、RA、IBD 等发病；CD40L 拮抗（如 dapirolizumab pegol，BioNTech/赛诺菲）在 SLE III 期推进中。
• 免疫缺陷：CD40L 突变导致 高 IgM 综合征（HIGM，X 连锁）。

成药性

• 胞外段友好、单抗/双抗均可及：CD40 激动型抗体分两类——竞争性激动（APC 表面 FcγR 交联依赖，如 selicrelumab）与非竞争性激动（直接激动，不依赖 FcγR）；后者因避免 FcγR 介导的过度激活，安全性窗口更优。
• 全球研发格局：selicrelumab（罗氏/Seattle Genetics）、tosalimab（BMS）、ABBV-154（AbbVie ADC）、HBM9027（和铂 PD-L1×CD40 双抗，I 期）等；尚无 CD40 激动剂获批。

On-target / 脱靶毒性

• 核心挑战：全身性 CD40 激动导致肝酶升高、CRS；条件性激活（双抗/前药）是突破口。