JAB-23E73
产品速递：加科思利用诱导变构平台自主研发的泛 KRAS（ON/OFF 双态）抑制剂，覆盖 G12D/G12V/G13D 等多种突变亚型（可及人群为 KRAS G12C 的 5-10 倍）；2025年12月 以总额 ~20.15 亿美元授权阿斯利康（首付 1 亿美元），创中国小分子 license-out 金额纪录；2026年2月 CDE 批准胰腺癌注册 I/III 期，标志该资产正式进入注册临床路径——是加科思从"KRAS G12C 单点"跃升为"RAS 通路平台型公司"的全球化锚。
药物基本情况
- 药物机制：靶向 KRAS GTP酶（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）——JAB-23E73 为口服小分子 pan-KRAS 抑制剂，可同时抑制 KRAS 的活性（ON）和非活性（OFF）构象态，覆盖 G12D、G12V、G13D、G12A、G12S、G12R 等多种突变亚型，不抑制 HRAS 和 NRAS（选择性优于非选择性 RAS 抑制剂）。通过锁定 KRAS 非活性态、阻断 RAF-MEK-ERK 下游信号传导，抑制 KRAS 驱动的肿瘤增殖。基于加科思诱导变构（induced allosteric）药物发现平台设计。
- 药物定位：KRAS 是人类最常见突变致癌基因（占全部肿瘤患者 ~23%），但现有药物（戈来雷塞/索托雷塞/adagrasib）仅覆盖 G12C 突变（~14% NSCLC、~3-4% CRC）。pan-KRAS 覆盖 G12D/G12V 等更主流的突变亚型（胰腺癌 ~90% 携带 KRAS 突变，其中 G12D/V 占多数），可及人群扩大 5-10 倍。主要竞品 RMC-6236（Revolution Medicines，II/III 期，FDA 快速通道）。JAB-23E73 差异化在于口服小分子（vs RMC-6236 口服）+ 中美同步开发 + AZ 全球渠道背书。
- 用药方式：口服（具体剂型/规格以临床方案/说明书为准）。
临床开发与注册
适应症布局和进展
- 胰腺癌是注册主线，也是 pan-KRAS 与 G12C 抑制剂拉开身位的第一战场：约 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变、其中 G12D/G12V 占多数，而这一瘤种长期缺乏有效靶向手段、后线治疗未竟需求极高，任何拿到注册证据的 KRAS 药物都能切走一块高价值市场——本页峰值测算仅胰腺癌全球空间即给到 30–50 亿美元（待核实）。加科思把首个注册落点放在这里：2026年2月 CDE 批准联合白蛋白紫杉醇的胰腺癌注册 I/III 期，使 JAB-23E73 成为全球最早进入注册临床的 pan-KRAS 分子之一；支撑这一决策的是中美 I 期剂量爬坡的早期信号——KRAS 突变晚期实体瘤 DCR 84.6%、3 级 TRAE 仅 11.9%、无 ≥3 级肝毒性，安全窗足以支撑与化疗联用。下一验证点是 2027–2028 年 PDAC 注册 I/III 期数据读出：它同时回答 pan-KRAS 靶点的成药性，以及相对进度领先 1–2 年的直接竞品 RMC-6236（Revolution Medicines，II/III 期、FDA 快速通道）本品能否并跑甚至反超。
- KRAS 突变广谱实体瘤（NSCLC/CRC 等）是人群扩容的方向盘，当前以中美同步篮式 I 期划定开发边界：KRAS 突变约占全部肿瘤的 23%，已上市 KRAS 抑制剂却只覆盖 G12C（约 14% NSCLC、3–4% CRC），pan-KRAS 覆盖 G12D/G12V/G13D 等更主流亚型后可及人群放大 5–10 倍，本页测算 NSCLC/CRC 拓展可额外贡献 20–40 亿美元峰值（待核实）。公司选择中美同步划界——美国 I/IIa 期（NCT06973564）与中国 I 期（NCT06959615）平行推进，篮式设计先以安全性与 DCR 建立分子可信度，大瘤种何时升入关键试验则交给合作方的全球开发计划。下一验证点是 2026 年 阿斯利康主导的美国/全球临床推进计划披露——AZ 以总额约 20.15 亿美元取得大中华区以外权益，其布局节奏直接决定 NSCLC/CRC 等大适应症的开发次序与本品商业化放量的斜率。
临床开发策略总结：加科思没有把有限资源摊到多瘤种并行，而是先用中美同步 I 期完成剂量爬坡与安全性定调，再集中火力在 KRAS 突变率最高、未竟需求最大的胰腺癌撬开注册通道，以"难治瘤种快注册"换取全球首批 pan-KRAS 获批的身位；广谱实体瘤留作篮式储备，NSCLC/CRC 等大人群的扩张节奏交给阿斯利康的全球开发能力与资金，用 BD 杠杆换取适应症空间。
产品适应症开发进展跟踪表格
| 适应症（亚组） | 注册阶段 | 临床信息 |
|---|---|---|
| 胰腺癌（KRAS 突变） | I/III 期（CDE 2026年2月 批准注册 I/III 期） | 联合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）；中国注册试验 |
| 晚期实体瘤（KRAS 突变） | I 期（中美同步；剂量爬坡已完成） | 美国 I/IIa 期 NCT06973564；中国 I 期 NCT06959615；DCR 84.6%，3 级 TRAE 11.9% |
| NSCLC/CRC（KRAS 突变） | I 期探索 | 篮式试验覆盖多种 KRAS 突变亚型实体瘤 |
主要临床试验信息
自主临床：截至2026年8月16日，加科思作为原研方自主推动3项需重点跟踪的临床试验，其中临床一期/二期3项，覆盖 KRAS 突变晚期实体瘤（中国、美国两项篮式研究）及 KRAS 突变转移性胰腺导管腺癌（联合化疗）等患者人群。
自主临床试验信息跟踪
| 临床编号（名称） | 临床分期 | 适应症（亚组） | 药物组合 | 开始时间 | 结束时间 | 主要终点 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT06959615 | 临床一期/二期 | 晚期实体瘤（KRAS 突变，中国，剂量递增+扩展） | 本品单药（单臂） | 2024年11月22日 | 预计 2026年12月31日 | DLT、ORR |
| NCT06973564 | 临床一期/二期 | 晚期实体瘤（KRAS 突变，美国，含 NSCLC/CRC/PDAC 扩展） | 本品单药（单臂） | 2025年5月29日 | 预计 2027年11月 | 安全性、MTD、RP2D |
| NCT07640295 | 临床一期/二期 | 转移性胰腺导管腺癌（KRAS 突变，联合化疗） | 本品+白蛋白紫杉醇+吉西他滨（单臂） | 2026年6月22日 | 预计 2029年12月31日 | DLT、安全性 |
| 备注：ClinicalTrials.gov 本地快照（2026年8月16日）；自主研究按原研方担任 Lead Sponsor 归属；结束时间优先 Primary Completion Date；CDE 2026年2月 批准的胰腺癌注册 I/III 期在 CT.gov 对应 NCT07640295（登记分期 PHASE1/PHASE2），KRAS 突变 NSCLC/CRC 等瘤种由两项中美篮式研究的扩展阶段覆盖、无单独登记。 | ||||||
合作方临床：截至2026年8月16日，未检索到海外合作方阿斯利康符合当前重要性口径的注册性或关键临床试验。
合作方临床试验信息跟踪
| 临床编号（名称） | 临床分期 | 适应症（亚组） | 药物组合 | 开始时间 | 结束时间 | 主要终点 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| — | — | 截至2026年8月16日暂无符合当前口径的合作方主要临床试验 | — | — | — | — |
| 备注：ClinicalTrials.gov本地快照（2026年8月16日）；仅列合作方担任Lead Sponsor、且与产品当前最高开发阶段相匹配的注册性或关键介入性研究。结束时间优先采用Primary Completion Date；结果方向和核心读数不在本表重复。 | ||||||
关键临床证据解读
主要适应症证据
- I 期剂量爬坡（中美同步，2025 年完成）：在 KRAS 突变晚期实体瘤中显示初步抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）84.6%；安全性良好——3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅 11.9%，皮疹发生率低且均为 1 级，无 ≥3 级肝毒性（优于部分竞品的安全性信号）。该安全性特征支持后续联合用药（白蛋白紫杉醇等）的剂量窗口。
非小细胞肺癌
- 对标分析：竞品 RMC-6236（Revolution Medicines）pan-KRAS 抑制剂在 PDAC 中显示 mPFS ~8 个月（I 期）、NSCLC 中 ORR ~38%，已进入 II/III 期并获 FDA 快速通道。JAB-23E73 处于更早期阶段（I 期→I/III 期），但 AZ 20 亿美元交易定价反映了全球大药企对 pan-KRAS 赛道及 JAB-23E73 分子质量的高度认可。
安全性与治疗负担
- 安全性证据需与当前开发阶段匹配：页面现有材料未提供可独立量化的完整安全性读数；在关键试验公开前，不对治疗窗口、停药率或跨方案耐受性作外推。
综合评价
- 当前判断锚定临床三期证据：现有证据首先回答胰腺癌（KRAS 突变）的开发可行性；后续临床价值仍取决于主要终点、对照方案和患者亚组边界能否被关键试验验证。
未来临床催化剂（预期）
- 2026：③AZ 主导下美国/全球临床推进计划披露；具体时点和结果以试验登记及公司披露为准。
公司产品组合和企业间竞争
- 本公司布局：加科思围绕 RAS 通路纵深——戈来雷塞（KRAS G12C，已上市）+ JAB-3312（SHP2，III 期）+ JAB-23E73（pan-KRAS）构成"G12C → pan-KRAS → 通路联合"三层矩阵。JAB-23E73 是全球化锚——覆盖面远超 G12C 单点，AZ 交易验证了平台的持续产出能力。
- 重点竞争企业：①Revolution Medicines——RMC-6236（pan-KRAS，II/III 期，FDA 快速通道），直接竞品，进度领先 1-2 年；同时布局 RMC-9805（KRAS G12D 选择性）等。②阿斯利康——JAB-23E73 全球权益方（大中华区以外），将主导全球开发，加科思保留大中华区权益。
- 格局展望：pan-KRAS 赛道是 KRAS 领域的下一个主战场，全球仅 Revolution Medicines（RMC-6236）和加科思（JAB-23E73）进入临床注册阶段。若 JAB-23E73 PDAC 注册试验阳性，将成为全球首批 pan-KRAS 获批产品之一，峰值预期远超 G12C 单点产品。
商业化历程
| 年份 | 美国 | 中国 | 欧洲 | 收入 |
|---|---|---|---|---|
| 2025 | I 期剂量爬坡推进 | I 期剂量爬坡推进 | — | — |
| 2026 | AZ 接管全球开发（大中华区以外） | 2月 CDE 批准 PDAC 注册 I/III 期；AZ 首付 1 亿美元到账 | — | AZ 首付 ~7 亿元（公司口径） |
销售峰值
- AI 全球峰值预测：pan-KRAS 覆盖 KRAS 全突变（~23% 所有肿瘤），潜在市场远超 G12C（~3-4%）。胰腺癌峰值 ~$30-50 亿（全球，待核实）；NSCLC/CRC 拓展可额外贡献 $20-40 亿。JAB-23E73 峰值取决于 AZ 全球开发推进及与 RMC-6236 的竞争格局。
- 重点对标产品：RMC-6236（Revolution Medicines），已进入 II/III 期，进度领先。
授权与合作（BD）
- 阿斯利康——最重要全球化 BD：2025年12月21日签署全球独家许可协议。AZ 获得大中华区以外全球独家开发及商业化权益。交易结构：①首付 1 亿美元（2026年3月 已到账）；②开发及商业化里程碑最高 19.15 亿美元；③中国以外净销售额特许权使用费。交易总额 ~20.15 亿美元，创中国小分子 license-out 金额纪录。加科思保留大中华区权益。
- 全球权益：加科思保留大中华区权益；大中华区以外归阿斯利康。
里程碑和催化剂
- 2026 关键催化：①PDAC 注册 I/III 期启动（CDE 已批准）；②I 期扩大样本安全性/有效性更新（ASCO/ESMO 等会议）；③AZ 主导下美国/全球临床推进计划披露。
- 多空逻辑：多——pan-KRAS 可及人群远超 G12C、AZ 20 亿美元交易背书、安全性良好（低肝毒性/低皮疹）、PDAC 注册试验已获批；空——竞品 RMC-6236 进度领先、I 期有效性数据样本量有限、pan-KRAS 靶点成药性尚待注册试验确证。
- 主要风险：RMC-6236 竞争（进度领先 1-2 年）；注册试验样本量/把握度尚不确定；pan-KRAS 靶点安全性特征（皮疹等 on-target 效应）需更大样本验证。
产品年表
| 年份 | 临床开发与注册 | 商业化 | 权益变更 |
|---|---|---|---|
| 2024 | JAB-23E73 中美 IND 申报 | — | 加科思自主研发 |
| 2025 | 中美 I 期启动；剂量爬坡完成；初步 DCR 84.6%、3 级 TRAE 11.9% | — | 12月21日 授权阿斯利康（首付 1 亿美元 + 里程碑 19.15 亿美元，总额 ~20.15 亿美元） |
| 2026 | 2月 CDE 批准 PDAC 注册 I/III 期（联合白蛋白紫杉醇）；I 期数据更新（会议披露） | — | 3月 AZ 首付 1 亿美元到账 |
| 2027-2028E | PDAC 注册 I/III 期数据读出（关键催化） | — | 里程碑款随 AZ 全球开发推进确认 |