Cemdisiran

Alnylam 研发、Regeneron 拥有全球权益的 GalNAc 偶联 siRNA，皮下注射每 12 周一次靶向降解肝脏 C5 mRNA，抑制补体终末通路。gMG Ph3 NIMBLE 达主要终点，NDA FDA Priority Review / EMA 受理，PDUFA 2026 年 11 月，有望成为首个用于全身型重症肌无力的 siRNA 疗法。

作用机制

• RNAi 介导的 C5 基因沉默：cemdisiran 利用 Alnylam ESC-GalNAc 缀合技术平台，将 siRNA 通过 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，实现肝细胞靶向摄取。进入肝细胞后，siRNA 通过 RNA 干扰机制降解 C5 mRNA，从源头减少肝脏合成的补体 C5 蛋白。
• 深度抑制补体终末通路：C5 裂解为 C5a（炎症介质）和 C5b（膜攻击复合物 MAC 的起始组分）是补体级联的关键节点。cemdisiran 实现 最高 99% 血清 C5 knockdown和平均最大 84% 羊红细胞溶血活性抑制（2015 年 Phase 1/2 更新；更早期单剂数据曾报最高 92% 血清补体活性抑制），从而阻断 MAC 形成，减轻补体介导的组织损伤。
• 长效给药优势：GalNAc-siRNA 的持久药效使 cemdisiran 可 600 mg 皮下注射每 12 周（3 个月）一次，给药频率远优于 eculizumab（Soliris）（每 2 周 IV 输注）和 ravulizumab（Ultomiris）（每 8 周 IV 输注），显著降低患者输液负担。
• 与 pozelimab 协同：cemdisiran 与 Regeneron 自家抗 C5 单抗 pozelimab（REGN3918）联用，提供双重补体抑制——siRNA 从源头减少 C5 合成，抗体拦截循环中残余 C5，实现更深、更持久的补体阻断。

临床开发

全身型重症肌无力（gMG）——III 期 NIMBLE（NCT05070858，首次注册申报适应症）

• 试验设计：Ph3 随机、双盲、安慰剂对照试验，评估 cemdisiran 单药（600 mg SC q12w）及 cemdisiran + pozelimab 联用治疗成人 gMG 患者的疗效与安全性。
• 主要终点阳性：2025 年 8 月 Regeneron 宣布 cemdisiran 单药达到主要终点及关键次要终点——MG-ADL（重症肌无力日常活动量表）总分较安慰剂校正后改善 2.3 分，临床意义显著。
• 快速起效与持久缓解：患者首次给药后 2 周内即出现 MG-ADL 改善（基线校正 LS 均值变化 -2.5 分），并维持至试验终点。定量重症肌无力评分（QMG）同样显著改善。
• 应答者分析：MG-ADL 改善 ≥3 分和 QMG 改善 ≥5 分的应答者比例均显著优于安慰剂组。
• 安全性：总体耐受良好，大多数不良事件为轻中度；每 12 周一次皮下注射的便利性为差异化优势。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）——I/II 期 + III 期推进中

• Ph1/2 Part C（2016 年数据）：在 PNH 患者中，cemdisiran 展示了减少 eculizumab 用量（"sparing"效应）的潜力：
  • eculizumab 初治患者（N=3）：cemdisiran 实现了持续溶血控制，LDH（乳酸脱氢酶）降至 ≤1.5× ULN 并维持长达 6 个月，同时将 eculizumab 减量至 600 mg q4w（标准剂量 900 mg q2w）。
  • eculizumab 经治患者（N=3）：LDH 降至 ≤1.5× ULN 维持 5 个月，eculizumab 减至 900 mg q4w。
  • 两种减量方案均维持 eculizumab 谷浓度 >100 mcg/mL。
• 安全性：最多 16 周给药后总体耐受良好，无药物相关 SAE 或因 AE 停药。1 例轻度注射部位反应，1 例无症状 3 级转氨酶升高（一过性，继续给药后恢复基线，患者留在试验中）。
• III 期推进：Regeneron 正在推进 cemdisiran + pozelimab 联合方案治疗 PNH 的 Ph3 试验。

其他适应症探索

• 地图样萎缩（GA）：cemdisiran 单药 + pozelimab 联合 Ph3 推进中，与 Apellis pegcetacoplan（Syfovre）竞争。
• IgA 肾病（IgAN）：2019 年启动 Ph2，2022 年 6 月 Alnylam 报告阳性数据；Regeneron 曾于 2022 年 11 月退出 IgAN 单药合作，后续开发仍在评估中。
• 非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）：2018 年因入组困难终止 Ph2。
• C3G / warm AIHA：目前无公开临床数据，为潜在拓展方向。

注册里程碑

• 2026 年 4 月：Regeneron 向 FDA 提交 cemdisiran NDA（适应症：成人 gMG），EMA 同步提交。
• 2026 年（Q2）：FDA 受理 NDA 并授予 Priority Review（使用优先审评券 PRV），PDUFA 目标行动日期 2026 年 11 月。EMA 受理后预计 2026 下半年欧洲委员会决定。
• 全球申报计划：2026 年内启动更多全球申报。

竞争格局

cemdisiran 所在的 C5 补体抑制剂赛道竞争激烈，但其每 12 周一次皮下注射的给药便利性为显著差异化优势：

• vs Soliris/Ultomiris：cemdisiran 从源头沉默 C5 合成（而非抗体中和循环 C5），机制互补且避免了大剂量蛋白抗体的给药负担。每 12 周一次 SC 远优于 Soliris q2w IV 和 Ultomiris q8w IV。
• vs Zilucoplan：zilucoplan 虽为 SC 自注射且已获批 gMG，但需每日注射；cemdisiran 每 12 周一次，依从性优势明显。
• 与 pozelimab 联用：cemdisiran + pozelimab 双重补体抑制提供更深阻断，Regeneron 战略意图是同时覆盖单药和联用，最大化产品生命周期。

Alnylam-Regeneron 合作与 BD 结构

• 原始合作：Alnylam 利用 ESC-GalNAc 平台自主开发 cemdisiran（ALN-CC5），早期与 Sanofi 的 2014 年广义 RNAi 联盟项下曾涵盖该项目，但 2016 年 Sanofi 未行权，Alnylam 获得全球完整控制权。
• Regeneron 单药许可（2024 年 6 月修订）：Regeneron 支付 $1.85 亿首付取得 cemdisiran 单药全球独家开发、制造和商业化权益；Alnylam 保留与 pozelimab 等 C5 抗体的联合用药组合权益。
• 此前联用许可：Regeneron 已在更早的协议中获得 cemdisiran + pozelimab 联合用药的许可，覆盖 PNH、gMG 和 GA 的 Ph3 开发。
• Alnylam 收益：Regeneron 负责全部开发和商业化成本，Alnylam 有权获得里程碑和特许权使用费（具体条款未全额公开）。
• 战略定位：cemdisiran 是 Alnylam 首个进入 NDA 阶段的补体领域资产，验证了 RNAi 平台在肝脏来源蛋白靶点（C5 主要在肝脏合成）的延伸能力。

专利与知识产权

• cemdisiran 受 Alnylam ESC-GalNAc 缀合技术平台专利和 C5 序列特异性 siRNA 组合物专利双重保护。
• Alnylam 的 RNAi 知识产权体系（Tuschl 专利系列 + Kreutzer-Limmer 专利系列 + ESC 化学专利）构建了行业核心 IP 护城河，2015 年法院诉讼确认其有效性。

关键要点

• cemdisiran 若 2026 年 11 月获批，将成为首个治疗 gMG 的 siRNA 疗法和首个每季度一次给药的补体抑制剂。
• Regeneron 将主导全球商业化，Alnylam 通过特许权和组合权益获益。
• 核心差异化：GalNAc 肝靶向 + 每 12 周 SC + >90% C5 沉默，对标 Soliris/Ultomiris 给药频率优势显著。
• 管线扩展潜力：PNH Ph3 联用推进中，GA Ph3 并行，若多适应症获批峰值销售潜力可观。

来源：

• Alnylam Pharmaceuticals FY2025 Annual Report on Form 10-K（NotebookLM，47ee3412-c4b1-4ab8-8c99-30f10dd2b372）
• Regeneron: Cemdisiran NDA FDA/EMA Accepted for Review (2026)
• Regeneron: NIMBLE Phase 3 Results in gMG (2025)
• NeurologyLive: Cemdisiran NIMBLE Trial Coverage
• Alnylam-Regeneron Cemdisiran License Amendment (2024年6月)