人组织激肽释放酶-1
一句话：KLK1 是肾脏—血管激肽释放酶系统的组织型丝氨酸蛋白酶，成药方向不是经典“抑制靶点”，而是补充有活性的重组酶；DM199已把这一策略推进至卒中 Phase 2/3 和妊娠疾病 Phase 2，但人体临床获益尚未确证。
靶点生物学基础与机制
KLK1 编码分泌型丝氨酸蛋白酶 kallikrein-1，Open Targets 将其归为 enzyme / protease / serine protease S1A subfamily。KLK1 以前体形式合成，活化后优先酶切KNG1 的低分子量激肽原并释放激肽；激肽再经缓激肽受体触发 NO、前列环素和内皮源性超极化因子，调节血管张力、局部灌注和炎症反应。
与 KLKB1 的命名隔离
KLK1 是组织激肽释放酶；现库kallikrein页对应 KLKB1，即接触激活系统中的血浆激肽释放酶。两者基因、底物偏好、组织来源和药理方向均不同：
| 维度 | KLK1 | KLKB1 |
|---|---|---|
| 常用名称 | tissue kallikrein-1 | plasma kallikrein |
| 主要底物场景 | 低分子量激肽原，局部组织激肽生成 | 高分子量激肽原，接触系统 |
| 本任务药理方向 | 重组酶替代/补充 | HAE 常用抑制、沉默或敲除 |
| 代表资产 | DM199 | lanadelumab、berotralstat、lonvoguran ziclumeran |
因此不能把 DM199 连接到 KLKB1 页，也不能把 KLKB1 抑制剂的 HAE 证据外推为 KLK1 替代证据。
疾病相关与转化依据
- 缺血性卒中：增强缺血区微循环、内皮保护和潜在神经保护具有机制合理性；真正的临床验证必须来自现代再灌注背景下的 90 天功能结局。ReMEDy2 尚未读出中期疗效。
- 先兆子痫与胎儿生长受限：胎盘灌注不足和母体内皮功能障碍提供转化基础。重组蛋白不跨胎盘的公司证据可能降低胎儿直接暴露，但母体低血压、生殖毒理和胎盘效应仍需临床验证。
- 其他关联：Open Targets 列出肾结石、KLK1 尿活性降低及多种心肾疾病关联，但总体评分分散；关联不等于激活或补充 KLK1 已具治疗效应。
成药性与形式比较
Open Targets 将 KLK1 标为 druggable family，但没有高质量口袋或已批准药映射。这里的关键不是寻找抑制口袋，而是稳定、可制造、可控暴露的活性蛋白替代。
| 形式 | 代表 | 优势 | 核心限制 |
|---|---|---|---|
| 重组人 KLK1 | DM199 | 序列和来源可控，可跨适应症复用 CMC | 酶活、半衰期、低血压、免疫原性和外部制造依赖 |
| 人尿来源 KLK1 | 亚洲历史产品 | 临床使用历史较长 | 供体来源、纯化一致性和病原体控制 |
| 动物来源组织 kallikrein | 部分亚洲心肾产品 | 已有地区经验 | 物种差异与免疫原性，不能直接支持 rhKLK1 全球注册 |
On-target 风险主要是过度生成激肽导致低血压、血管通透性变化或其他血流动力学影响；既往 DM199 静脉给药相关低血压事件说明“促灌注”与“全身血压下降”之间存在治疗窗。蛋白药还需监测抗药抗体和酶活丧失。
DiaMedica 产品连接
DM199是药理活性的重组 KLK1 本体，其直接底物是KNG1/LMWK，不是直接结合 BDKRB1/2。AIS ReMEDy2 已进入 Phase 2/3；PE 和 FGR 均为 Phase 2。FGR 试验于 2026-06-23 披露前两例给药，仍无人体疗效结论。
这一组合能验证同一 KLK1 机制在脑和胎盘微循环中的可迁移性，也放大单靶点集中风险。若卒中或妊娠项目成功，下一步竞争将从机制成立转向给药方案、暴露稳定性、低血压管理、生产规模和疾病特异临床终点。