慢加急性肝衰竭
一句话：慢加急性肝衰竭是慢性肝病或肝硬化在急性打击后出现肝脏及肝外器官衰竭、短期死亡风险陡升的综合征；EASL-CLIF、Kyoto/APASL 和中国框架纳入的人群不同，因此诊断定义必须先于患者规模、治疗效果和试验可比性。
症状与转归
- 疾病症状： 患者常在既往慢性肝病或肝硬化基础上，于数日至数周内出现进行性黄疸、腹水加重、意识改变、感染或消化道出血，并可能迅速进展为肾、循环、呼吸和凝血衰竭。黄疸或腹水本身不能把普通急性失代偿与 ACLF 分开，器官衰竭的数量、种类和动态变化才决定即时治疗强度。
- 急性诱因： 细菌感染、酒精相关性肝炎、消化道出血、HBV 再激活及药物性肝损伤均可能触发 ACLF，但适用范围随定义变化；经典 Kyoto Type A 聚焦肝性打击并排除部分肝外诱因，Type B 和 EASL-CLIF 则覆盖更多感染或既往失代偿人群，不能把一套诱因列表无条件套到所有研究。
- 疾病转归： ACLF 的特点是“短期高死亡、但仍可能逆转”。患者可在诱因控制和器官支持后恢复，也可在数日内新增器官衰竭；EASL 引用的 CANONIC 人群中，无器官衰竭、一个、两个和至少三个器官衰竭者的 28 天死亡率约为 4.5%、14.6%、32.0% 和 78.6%，因此首次评估后还需在第 3–7 天按动态变化重新分流。
流行病学
- 全球： 纳入 30 个队列的系统评价汇总 43,206 例 EASL-CLIF ACLF 和 140,835 例非 ACLF 患者，住院失代偿肝硬化中 ACLF 合并比例约 35%（95%CI 33%–38%），90 天死亡率约 58%（51%–64%）。这是住院高危人群比例，不是一般人口患病率或全球患者总数。
- 美国： 美国 VA 127 家医院 2004–2014 年队列纳入 72,316 例住院失代偿肝硬化患者，其中 19,082 例（26.4%）入院时符合 CLIF-ACLF，28 天和 90 天死亡率分别为 25.5% 和 40.0%。研究期间 ACLF 比例下降且多数分级生存改善，但队列以男性退伍军人为主，不能据此直接外推全美人口患者数。
- 中国： 前瞻性多中心研究在 5,288 例慢性肝病急性恶化患者中，按 CLIF 标准识别 844 例（16.0%），28 天/90 天无移植死亡率为 40.7%/57.0%；按 COSSH 标准则识别 2,038 例（38.5%），相应为 27.3%/41.0%。同一队列因定义不同病例数相差一倍以上，且 62.6% 为 HBV 病因，不能把任一比例写成中国人口发病率。
发病机制与临床评估
- 发病机制： ACLF 的核心不是肝细胞死亡本身，而是慢性肝病基础上被急性打击点燃的全身性炎症。细菌移位带来的 PAMPs 和坏死肝细胞释放的 DAMPs 经模式识别受体激活单核/巨噬细胞与中性粒细胞，释放大量促炎细胞因子；与此同时患者存在免疫麻痹，抗原提呈和吞噬能力下降，因此“炎症过强”和“抗感染无力”同时存在，这解释了为什么感染既是最常见诱因、又常在 ACLF 形成后继发。过度炎症把有限的能量底物从器官功能转向免疫反应，并造成线粒体功能障碍，肝细胞在caspase 家族介导的细胞死亡下继续丢失，肝外器官则因内脏血管扩张、有效循环容量下降而进入低灌注状态，形成 HRS-AKI、循环与呼吸衰竭；氨与全身炎症协同则推动肝性脑病。这条“打击—炎症—多器官衰竭”链条决定了治疗只能分四层展开：去除持续打击（抗病毒、抗感染、停酒）、抑制炎症与细胞死亡（F573等在研）、支持循环与器官（白蛋白、特利加压素、CRRT）、体外清除炎症介质与胆红素（血浆置换、DPMAS）——目前没有一种药物能直接驱动肝再生，这正是移植仍具决定性的机制原因。
- 先确定边界： 急性肝衰竭（ALF）通常发生在无既往晚期慢性肝病者，普通急性失代偿则尚未达到所用框架的器官衰竭标准；ACLF 也不是“慢性肝病指标突然变差”的泛称。实际诊断需确认基础肝病和既往失代偿史，同时寻找感染、酒精、出血、病毒再激活及药物等诱因。
| 诊断框架 | 主要纳入人群 | 核心判定与分层 | 使用时的边界 |
|---|---|---|---|
| EASL-CLIF 2023 | 急性失代偿肝硬化，包括部分既往失代偿者 | 肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸六系统衰竭；按一、二或至少三器官衰竭分 ACLF-1/2/3 | 适合欧美住院失代偿人群，不覆盖所有非肝硬化慢性肝病 |
| Kyoto 2025 | Type A 为慢性肝病/肝硬化首次肝性打击；Type B 可含既往失代偿和肝外打击 | Type A 强调 4 周内胆红素≥5 mg/dL、INR≥1.5，并用胆红素、INR、乳酸、肌酐和脑病构成 AARC 评分；Type B 更重器官衰竭 | Type A 与 EASL/Type B 的诱因和基础人群不可直接拼接 |
| 中国指南 2025 | 慢性肝病急性恶化，兼顾 HBV 高负担和非 HBV 病因 | Type I 以肝衰竭为主、诊断时可无肝外器官衰竭；Type II 在肝衰竭基础上快速出现肾或其他肝外器官衰竭 | 病例数和评分须同时声明 Type I/II 及所用 COSSH、CLIF 或 AARC 口径 |
- 动态严重度： EASL 六系统中，胆红素≥12 mg/dL、肌酐≥2 mg/dL或肾替代治疗、III–IV 级肝性脑病、INR≥2.5、需要血管活性药或重度呼吸衰竭均可形成器官衰竭判定。CLIF-C ACLF、AARC、COSSH 或 MELD 类评分必须与定义匹配，并结合第 3–7 天器官衰竭变化、感染控制和移植可行性解释。
- 临床终点指标： ACLF 试验的主要终点是 28 天死亡率或无移植死亡率，90 天为标准的关键次要时点；两个时点缺一不可——本页引用的血浆置换随机试验把 28 天死亡率从 63.9% 降到 44.3%，而 90 天为 66.0% 对 69.1% 且无显著差异，说明只报 28 天会把“推迟死亡”读成“改变结局”。器官层面的关键次要终点是器官衰竭数量的变化与逆转，即 ACLF-3/2 能否降级或恢复到无器官衰竭，并配合 CLIF-C ACLF、AARC 或 COSSH 评分的动态轨迹。其余次要与安全性终点包括 ICU 与器官支持天数、新发感染、消化道出血、肝移植率与移植后生存。终点解读的前提是定义口径：同一中国队列按 CLIF 与 COSSH 识别的病例数相差一倍以上、基线死亡率也随之改变，跨试验比较绝对死亡率之前必须先对齐诊断框架。
现有治疗
| 临床问题 | 主要药物或方案 | 主要价值 | 主要局限 |
|---|---|---|---|
| 可逆病因 | HBV复制或再激活尽早用恩替卡韦或替诺福韦类高耐药屏障核苷（酸）类似物；停酒并停可疑肝毒性药物 | 去除持续打击，为原肝恢复创造条件 | 病因治疗不能替代器官支持，具体核苷（酸）类似物还需结合失代偿程度、肾功能和当地说明书选择 |
| 感染或静脉曲张出血 | 及时培养与经验性抗感染并按结果降阶梯；出血采用血管活性药、内镜止血，必要时评估 TIPS | 同时处理常见诱因和继续恶化来源 | 感染也可能在 ACLF 形成后继发；止血成功不等于器官衰竭逆转 |
| 肝性脑病 | 纠正感染、出血、便秘和电解质诱因，乳果糖为基础，部分患者联合利福昔明；重度者保护气道 | 改善可逆脑病并减少复发 | 认知改善不能代表整体 ACLF 或生存改善 |
| HRS-AKI 与多器官衰竭 | 白蛋白、特利加压素或去甲肾上腺素，按需 CRRT、机械通气和循环支持；本地代表产品包括注射用特利加压素 | 为病因恢复或移植争取时间 | 主要是桥接；缺血、呼吸负担和感染风险要求连续重评可逆性 |
| 体外肝支持 | 血浆置换、白蛋白透析或 DPMAS 等按中心和患者选择使用 | 可短期改善胆红素、氨或部分器官衰竭 | EASL 不建议试验外常规使用，中国指南允许个体化；方案异质且长期生存证据未统一 |
| 肝移植 | ACLF-2/3 或预计不能恢复者尽早转移植中心，充分支持后动态筛选 | 对合适患者是最具决定性的治疗；系统评价中选择后移植者 1 年生存约 85.3%，未移植对照约 28.2% | 严重感染、多器官不可逆、供体及选择偏倚限制可及性；不能为等待评分而延误初次评估 |
研发前沿
- 炎症与细胞死亡调节： F573 靶向caspase 家族，NCT05689645 为中国 Phase 2、Recruiting、计划 97 例；试验混合纳入肝损伤、ALF 和 ACLF/AARC 分层人群，尚无人体疗效结果。AS1501（NCT06916585）为计划 96 例、Recruiting 的 Phase 2，但登记未公开足以确认的靶点；A-TANGO 的 G-TAK（NCT06890039）登记仍为 Not yet recruiting，不应写成成熟活跃管线。
- 细胞与再生支持： 脐带间充质干细胞 NCT05985863（Phase 1/2、Recruiting、计划 150 例）和含细胞肝支持的 HepaCure NCT05989958（Phase 1/2、Recruiting、计划 92 例）都在验证安全性及短期无移植生存。现阶段不能把生化或再生标志物改善表述为已逆转 ACLF。
- 体外桥接证据： 2026 年单中心开放标签随机试验纳入 194 例，血浆置换使 28 天死亡率从 63.9% 降至 44.3%，但 90 天死亡率为 66.0% 对 69.1%、无显著差异，只构成短期信号。DIALIVE 2.0（NCT07347275）登记为 Phase 3、Not yet recruiting；APACHE（NCT03702920）已于 2026 年 6 月以商业原因终止，不能继续列作在招项目。
患者漏斗
- 典型路径： 慢性肝病或肝硬化患者快速出现黄疸、腹水、脑病、出血或感染 → 急诊/住院并确认基础肝病，以排除 ALF → 同时寻找诱因并评估肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸六类器官 → 明确使用 EASL、Kyoto A/B 或中国 Type I/II 框架，将普通失代偿、pre-ACLF 与 ACLF 分开 → 按器官衰竭进入普通病房、ICU 或移植中心 → 立即控制病因并提供器官支持 → 第 3–7 天动态重评分 → 恢复者回到肝硬化及基础肝病长期管理；未恢复且适合者进入移植，选定患者进入体外支持或临床试验桥接。
从“住院慢性肝病急性恶化”到某一在研疗法的真实人群，需要依次扣除定义不匹配、病因不匹配、器官衰竭过轻或不可逆、严重感染、已进入移植以及试验中心不可及者。定义差异造成的患者数变动，通常大于单个药物入排标准的细微调整。