急性肝衰竭
一句话：急性肝衰竭是在无既往晚期慢性肝病背景下，急性肝损伤后 26 周内同时出现 INR≥1.5 和任意程度肝性脑病的急危重症；需求核心是在不可逆脑损伤和多器官衰竭之前完成病因治疗、重症支持及紧急移植分流，而不是等待转氨酶自行下降。
症状与转归
- 疾病症状： 早期乏力、恶心、腹部不适或黄疸并不特异，随后出现行为与意识改变、扑翼样震颤及 INR 升高。病情可在数小时至数日内进展为低血糖、高氨血症、脑水肿、急性肾损伤、感染、休克和多器官衰竭；凝血指标异常不等于必然出血，不应仅为“纠正 INR”常规输注血浆。
- 疾病转归： 病因、黄疸至脑病的进展速度和脑病深度比单次 ALT 更能决定结局；对乙酰氨基酚、缺血和部分妊娠相关 ALF 的无移植恢复相对较多，特异质药物性肝损伤、急性乙肝、自身免疫性肝炎、Wilson 病和不明原因人群更依赖及时移植。核心结局是 21 或 28 天无移植生存、移植和死亡，并同时记录脑水肿与器官支持，不以转氨酶改善替代硬结局。
流行病学
- 全球： ACG 2023 指南汇总的发达国家 ALF 年发病率约为 1–6/百万人。各国对乙酰氨基酚、其他药物、病毒和不明原因的占比差异显著，因此不用一个全球病因比例反推不同市场的患者数。
- 美国： ACG 估计美国每年约有 2,000–3,000 例 ALF；ALFSG 在 31 家肝病/移植中心 1998–2013 年连续登记 2,070 例，两个八年时期的 21 天总生存率从 67.1% 升至 75.3%，无移植生存从 45.1% 升至 56.2%。这是专科转诊中心队列，不是人口普查，改善趋势也不能归因于单一药物。
- 中国： 缺少全国可比发病率；2007–2012 年七家医院 177 例历史队列中，药物/毒物、不明原因和急性病毒性肝炎分别占 43.50%、29.38% 和 11.30%，且无人接受移植、112/177 死亡。北京佑安医院 2012–2021 年 248 例 ALF 中药物、乙肝和不明原因分别占 43.1%、19.0% 和 14.5%；两者都是医院病因构成，不能当作当前全国发病率或移植治疗率。
发病机制与临床评估
- 发病机制： ALF 的共同环节是短时间内大量肝细胞同步死亡，但上游触发方式分两类：对乙酰氨基酚过量经细胞色素 P450 生成活性代谢物 NAPQI，谷胱甘肽被耗竭后与线粒体蛋白共价结合，引起氧化应激和坏死性细胞死亡；特异质性药物损伤、急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎则以免疫介导的肝细胞凋亡为主，走caspase 家族级联。肝细胞团块丢失同时切断两项功能——合成功能丧失表现为 INR 升高，解毒功能丧失使氨等物质蓄积，星形胶质细胞内谷氨酰胺堆积造成渗透性肿胀，这是脑水肿和颅内高压的直接机制，也是脑病而非转氨酶被写进 ALF 定义的原因。坏死肝细胞释放的 DAMPs 又驱动全身炎症反应并伴随免疫麻痹，解释了为什么患者随后叠加感染、血管扩张性休克和急性肾损伤，最终以多器官衰竭而非单纯肝功能异常致死。三条链条对应了三种打法的位置：NAC 补充谷胱甘肽前体只在毒性代谢物这一环有效，因此病因导向且越早越好；F573抑制 caspase 想拦在细胞死亡执行环节；而一旦有效肝细胞量不可逆跌破阈值，任何上游干预都无法逆转，只剩移植。
- 确认 ALF： 必须同时有急性病程、INR≥1.5 和任意级别脑病，并排除既往肝硬化或慢性肝病急性失代偿；只有急性肝损伤和凝血异常、没有脑病时应称为急性肝损伤（ALI）。ACLF 发生在慢性肝病背景，定义、流行病学和试验分层均不能与本页混用。
- 快速病因分流： 立即追溯处方药、非处方药、保健品/中草药和毒物，并检测对乙酰氨基酚、甲至戊型肝炎及 HSV 等病毒、自身抗体/IgG、妊娠、Wilson 线索与肝血管影像。等待结果时也要立即停用可疑药物；延迟就诊者的对乙酰氨基酚血药浓度可已下降，阴性不能单独排除中毒。
- 病程与严重度： 黄疸至脑病的间隔可分为超急性（≤7 天）、急性（8–28 天）和亚急性（>28 天），脑病按 West Haven I–IV 级动态评估；III–IV 级常需气道保护和脑水肿管理。乳酸、氨、INR、肌酐、血糖、血流动力学和器官支持的变化，与 King’s College、MELD 或 ALFSG 指数一起用于移植判断，任一评分都不应替代移植中心的连续评估。
- 临床终点指标： ALF 试验的主要终点是短期无移植生存，登记与试验普遍取 21 天或 28 天这一时间窗——它足够覆盖原肝恢复或不可逆恶化的分岔，又短到不被移植后长期病程稀释；由于紧急移植会直接截断自然病程，无移植生存、总生存和移植率三项必须并列报告，否则移植可及性差异会伪装成疗效差异。这也是本页反复强调按 21/28 天原肝或无移植生存归档的原因。关键次要终点包括 West Haven 脑病分级的变化、脑水肿与颅内高压事件、急性肾损伤与肾脏替代治疗、感染发生率和器官支持天数。ALT、总胆红素和 INR 只能作为支持性生化指标：非对乙酰氨基酚 NAC 试验的经验说明，即使 3 周无移植生存出现差异、总生存仍可能不显著，生化改善更不足以替代硬结局。分层报告同样是终点设计的一部分，NAC 的获益集中在脑病 I—II 级而 III—IV 级未见，说明脑病级别必须作为预设亚组而非事后解释。
现有治疗
| 病因或治疗位置 | 主要方式 | 代表药物或方案 | 主要价值 | 主要局限 |
|---|---|---|---|---|
| 对乙酰氨基酚或病史不清但高度疑似 | 补充谷胱甘肽前体并限制毒性代谢物 | 静脉 N-乙酰半胱氨酸（NAC） | 越早启动获益越大，发生肝损伤后仍应尽快给予 | 不能替代器官支持和移植评估；延误给药可丢失可逆窗口 |
| 非对乙酰氨基酚成人 ALF | 早期辅助 NAC | 静脉 NAC，并继续寻找和治疗病因 | 2009 年随机试验的 3 周无移植生存为 40% 对 27%，脑病 I–II 级为 52% 对 30% | 总生存 70% 对 66% 未显著，III–IV 级未见获益；Cochrane 认为总体证据仍不确定，不应写成普遍确证 |
| 已明确的可逆病因 | 病因特异治疗 | 乙肝用恩替卡韦/替诺福韦；HSV/VZV 用静脉阿昔洛韦；妊娠相关病因及时分娩；缺血或血管病因恢复灌注/介入 | 直接去除持续损伤源，部分人群可恢复原肝 | 病因异质；抗病毒、糖皮质激素或其他特异方案均有人群边界，不能延误移植 |
| III–IV 级脑病或多器官衰竭 | 神经与重症器官支持 | 头位抬高、渗透治疗、机械通气、CRRT、血流动力学和感染管理 | 为原肝恢复或移植争取时间，CRRT 同时有助高氨和肾损伤管理 | 只是桥接而非再生治疗；人工肝/血浆置换的方案与生存证据尚未统一 |
| 预计不能自发恢复 | 替换不可逆衰竭肝脏 | 紧急肝移植 | 是进行性 ALF 最关键的决定性救治 | 依赖早期转诊、器官可逆性、供体和中心能力；列名和移植会与药物试验结局竞争 |
研发前沿
- 肝细胞死亡调控： F573 是指向caspase 家族的广谱小分子；NCT05689645 截至本次核查为中国 Phase 2、Recruiting、计划约 97 例且无结果。其分阶段人群同时包含药物性/其他肝损伤、慢性乙肝和使用 AARC 分层的人群，并不等于已在典型重症 ALF 中证明有效；价值必须落在无移植生存或器官衰竭，而不是只降低 ALT/TBil。
- 现有方案的人群重新验证： NCT06872372 以非对乙酰氨基酚 ALF 为对象再评估 NAC，截至 2026 年 7 月为 Active, not recruiting 且无结果；TRIUMPH（NCT04862221）在儿科 ALF 中比较大剂量甲泼尼龙、马抗胸腺细胞球蛋白等免疫调节策略。两类研究都在回答“哪种病因和脑病阶段获益”，不支持在未分层 ALF 中普遍免疫抑制或无限扩大 NAC。
- 桥接治疗优化： 高容量与标准血浆置换、高氨血症不同强度 CRRT 及生物人工肝均在探索，但它们是为原肝恢复或移植争取时间的支持技术。研发评价需预先声明 ALF 定义、病因、脑病级别和移植处理，并以 21/28 天原肝或无移植生存为核心硬结局。
患者漏斗
- 典型路径： 不明原因急性肝损伤或黄疸 → 立即复核 INR 并筛查轻微行为/意识变化 → 一旦符合 ALF 便转入 ICU 并联系移植中心 → 在等待病因结果时停可疑药、高度疑似对乙酰氨基酚时先给 NAC → 24 小时内完成毒物、病毒、免疫、妊娠、Wilson 与血管病因分流 → 按脑病、乳酸、氨、肾功能和器官衰竭动态选择原肝恢复支持或紧急移植 → 以 21/28 天原肝生存、移植和死亡归档
漏斗最大的损失不是“没有使用某种肝保护药”，而是早期脑病未被识别、只见转氨酶而未缩短病因检测、为等待评分或生化改善而过晚转诊。从 ALF 总病例到某种药物的真实可及人数，还要依次扣除不符合病因、脑病阶段、器官不可逆及已进入移植路径的患者。