α-突触核蛋白

一句话：帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩的核心致病蛋白——错误折叠聚集形成路易小体（Lewy Body），驱动多巴胺能神经元死亡；抑制 SNCA 表达（siRNA）、阻止聚集（小分子）或清除（抗体）为三大 disease-modifying 策略。代表在研：BEBT-758（siRNA，赛生医药）、Prasinezumab（罗氏/Prothena mAb）、NLX-202 等，但临床失败率高——靶向 Aβ 治疗 AD 的镜像重演。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

• 分子功能：SNCA 基因编码 α-突触核蛋白——一种内在无序蛋白（IDP），位于突触前末梢，与突触囊泡、细胞膜相互作用，调节囊泡运输与神经递质释放。

疾病相关

• 致病机制：α-突触核蛋白错误折叠 → 形成寡聚体 → 原纤维 → 交叉 β 纤维（amyloid） → 沉积形成路易小体 → 多巴胺能神经元死亡 → 帕金森病。
• 传播病理：α-突触核蛋白聚集体具有类似朊病毒的传播特性——从一个区域扩散至另一区域（Braak 假说），与 PD 进展相关。
• 遗传学证据：SNCA 基因点突变（A53T、A30P、E46K）与基因重复（duplication/triplication）导致家族性 PD——致病性最强证据。
• 疾病关联：帕金森病、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）——合称为突触核蛋白病（Synucleinopathies）。

成药性

• siRNA（GalNAc 或脑内递送）：敲低 SNCA mRNA，减少 α-突触核蛋白生成。难点：SNCA 是正常生理功能蛋白，完全敲低有突触功能副作用风险。
• 抗体：识别聚集形式（原纤维、纤维），促进小胶质细胞清除。难点：穿越血脑屏障效率低。
• 小分子：阻止寡聚体形成或促进降解（自噬增强）。

On-target / 脱靶毒性

• 治疗窗：SNCA 具有正常突触功能，过度敲低可能损害神经递质释放；抗体和小分子还需区分单体、寡聚体与纤维选择性及脑暴露。

临床在研代表

已失败品种教训

• Cinpanemab（BIIB054，Biogen）：2021 年 SPARK II 期失败——临床终点未达，已终止。
• Prasinezumab：PASADENA II 期主终点阴性，但快速进展亚组（PPS）显示延缓 PD 进展——亚组阳性信号支持继续开发，2024 年罗氏启动 IIb 期 PADOVA。
• 失败教训：与 AD 中 Aβ 抗体类似——（1）干预太晚（已确诊患者中神经元死亡不可逆）；（2）血脑屏障穿透不足；（3）tau 与 α-syn 双重病理可能需要联合干预。

在研适应症

• 帕金森病：核心适应症。全球约 1000 万患者，中国 ~300 万。现有治疗仅症状缓解（L-DOPA、DBS），无 disease-modifying 药物。
• 多系统萎缩（MSA）：罕见但进展快速，预后差（中位生存 7-9 年）。
• 路易体痴呆（DLB）：第二常见神经退行性痴呆。

竞争格局

• SNCA 靶向：siRNA（BEBT-758）、mAb（Prasinezumab、Cinpanemab 失败）、小分子聚集抑制剂（早期）。
• 替代靶点（PD）：LRRK2（BIIB122）、GBA（ambroxol 再利用）、GLP-1（艾塞那肽，神经保护）。
• 差异化：BEBT-758 一年一次给药为显著差异化（依从性、给药负担）；POC（ priesthood of covenant）递送平台突破血脑屏障。

Prothena/Roche：prasinezumab临床验证

Prasinezumab结合α-synuclein C端和聚集致病形态。PADOVA 586例整体主要终点HR 0.84、p=0.0657未达，左旋多巴预设亚组HR 0.79、nominal p=0.0431；这一结果支持继续验证但不是整体阳性。约900例Phase 3 PARAISO已启动，以至少104周MDS-UPDRS III确认运动进展时间为主要终点，预计2029完成。

开放延展与“time saved”分析受无同期随机对照影响，不能替代Phase 3。SNCA遗传因果性强，但胞外抗体仅覆盖病理蛋白池的一部分，脑穿透和疾病阶段仍是核心限制。

等位基因选择性 ASO 扩展

VGA-157A旨在选择性下调SNCA A53T致病等位基因并保留野生型表达。该路径与广泛降低SNCA或清除胞外蛋白不同，病因匹配度高但患者极少；最新Vanda文件未披露IND或人体数据，保持临床前/早期状态。