白癜风

一句话：白癜风是皮肤黑素细胞进行性丢失致脱色斑的慢性自身免疫疾病，以可见皮损致显著心理负担/社交焦虑为核心负担——全球约 7000 万人受累（~1%），中国约 780 万（0.56%）——无治愈手段；治疗从外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂起步，经历光疗（NB-UVB），进入外用 JAK 抑制剂（ruxolitinib Opzelura Incyte 2022-07-18 FDA 首个 JAK1/2 外用白癜风靶向复色药物）时代。

症状与转归

• 疾病症状： 白癜风的核心表现是边界清晰的乳白色脱色斑——黑素细胞被自身免疫破坏后皮肤完全或部分丧失色素。皮损好发于面部、手部、生殖器、腔口周围（口/眼/鼻）及创伤部位（Koebner 现象：创伤部位出现新皮损）。可伴白发/白眉（毛囊黑素细胞同时受累）。非节段型（NSV）呈双侧对称分布、进展性；节段型（SV）呈单侧/皮节分布、早期稳定后不再扩展。白癜风是非瘢痕性的——黑素细胞未被完全破坏时复色可能。
• 疾病转归： 白癜风是慢性进展性疾病，病程不可预测（缓慢进展/快速扩散/自发复色交替）。白癜风本身不直接危及生命，但可见皮损（尤其面部/手部）致显著心理负担/社交焦虑/自尊受损——白癜风的心理影响常超过生理损害，在有色人种人群中尤为明显（Ezzedine 2015 Lancet）。约 40% 的患者在治疗停止后一年内出现颜色再次丢失（AAD），需要维持治疗。白癜风患者合并自身免疫性甲状腺病的比例显著升高，需常规筛查甲状腺功能。

流行病学

• 全球： 白癜风全球患病率约 0.5-2%（~1%），影响约 7000 万人，是最常见的获得性色素脱失疾病（Ezzedine 2015 Lancet）。NSV 约占 90%，SV 约占 10%。各肤色人群均可受累，但深色皮肤人群因对比度更明显而心理负担更重。
• 美国： Gandhi 2022 JAMA Dermatol 的大规模人群调查（40,888 名成人）显示，美国成人自报终生患病率 1.38%（95% CI 1.26-1.49%），点患病率 0.76%（0.76-1.11%），估算约 190-280 万成人受累，其中约 40% 未获诊断。
• 中国： Wang 2013 六省市流行病学调查显示标化患病率 0.56%（男 0.71%、女 0.45%），估算约 780 万人。大量患者未被识别或仅以"皮肤褪色"对症处理，规范化诊治率有待提高。

发病机制与临床评估

• 发病机制： 白癜风的核心致病环节是黑素细胞自身免疫破坏——皮肤驻留 CD8+ T 细胞在 IFN-γ 驱动下浸润表皮、直接诱导黑素细胞凋亡；氧化应激（表皮 H₂O₂ 蓄积、CAT/SOD 抗氧化酶活性下降 → 蛋白损伤）先于免疫攻击启动易感黑素细胞衰亡。IFN-γ–CXCL10 轴是关键趋化回路：IFN-γ 由 CD8+ T 和 NK 分泌 → 结合黑素细胞 CXCR3 → 募集更多 CD8+ T 进入皮肤形成正反馈。下游信号通路：IFN-γ → JAK1/JAK2 → STAT1 → CXCL10 转录上调；ROS → Nrf2/ARE 抗氧化通路下调。遗传易感位点包括 PTPN22、HLA、CTLA4、NLRP1。发病机制理解直接为诊断（Wood 灯/临床评估基于色素缺失表型）和靶点开发（JAK1/2 外用抑制剂、IL-15 阻断、α-MSH 类似物、Wnt 通路激活剂）提供理论基础。

• 疾病诊断： Wood 灯（窄带紫外线灯）是核心临床诊断工具——脱色斑在 Wood 灯下发亮白色荧光，可区分完全脱色 vs 部分脱色。皮肤镜辅助评估毛囊周围复色迹象。活检仅用于非典型病例。自身免疫筛查（甲状腺功能/抗甲状腺抗体）是常规推荐——白癜风与自身免疫性甲状腺病（Graves/Hashimoto）高度共病。VASI（白癜风面积评分指数）量化受累面积和复色程度，是临床终点核心指标。

• 核心分层维度一——NSV vs SV 分型，决定治疗策略和预后：

• 核心分层维度二——按面积和活动度，决定治疗路径走向：

• 临床终点指标： 白癜风临床试验主要观察指标包括 VASI（vitiligo area scoring index，白癜风面积评分指数，量化全身受累面积与复色程度）、F-VASI（facial VASI，面部 VASI，反映面部皮损改善——TRuE-V1/V2 主要终点 F-VASI75 即面部改善 ≥75%）、T-VASI（total VASI 全身评分）、BSA（body surface area，体表面积受累百分比）、DLQI（dermatology life quality index，皮肤科生活质量指数）、皮损色素复色率 ≥50%（色素恢复比例阈值）和 VNS（vitiligo noticeability scale，白癜风可注意性量表，患者报告结局）。F-VASI75 和 VNS 是近年 III 期试验最常用的共同主要终点。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： 白癜风与 斑秃 共享自身免疫破坏特异细胞的致病机制——白癜风是 CD8+ T 细胞攻击黑素细胞，斑秃是 T 细胞攻击毛囊——两者均以 JAK-STAT 通路为核心治疗靶点，ruxolitinib 外用对两者均获批（白癜风 2022 FDA、斑秃 2022 FDA 系统剂型）。特应性皮炎 同为 JAK 抑制剂外用的核心适应症（ruxolitinib 2021 FDA AD 首批），共享 Th2 偏移免疫机制但白癜风以 Th1/CD8+ 为主。
• 鉴别与共病： 白癜风需与花斑癣（真菌感染、Wood 灯下黄褐色荧光）、白色糠疹（儿童面部、自限性）、炎症后色素减退和化学性白斑（苯酚/烷基酚暴露）鉴别。白癜风最常见的系统共病是自身免疫性甲状腺病（Graves/Hashimoto），应常规筛查。

现有治疗

白癜风无治愈手段——治疗目标是控制进展、促进复色、维持治疗防止再脱色。

• 一线（局限型）：外用糖皮质激素 + 外用钙调磷酸酶抑制剂。 外用糖皮质激素（halobetasol、clobetasol、momentasone）——强效激素短期（≤3 月）控制活动期、促进复色，但长期使用致皮肤萎缩/毛细血管扩张/色素沉着。外用钙调磷酸酶抑制剂（tacrolimus Protopic 0.03%/0.1%、pimecrolimus Elidel）——面部/颈部首选，长期使用安全性优于激素（无皮肤萎缩），中国共识推荐用于面部和间擦部位。

二线突破：外用 JAK 抑制剂（靶向复色）。

ruxolitinib（Opzelura 1.5% Incyte）——首个靶向复色药物： 2022-07-18 FDA 批准（Incyte，首个 JAK1/2 外用白癜风，≥12 岁 NSV），基于 TRuE-V1/V2（Rosmarin 2022 NEJM 387:1445, PMID 36260792）两项 III 期试验——674 例患者随机 2:1 入组 ruxolitinib 1.5% 乳膏 vs 赋形剂对照，每日 2 次 24 周。主要终点 F-VASI75（面部 VASI 改善≥75%）：TRuE-V1 29.8% vs 7.4%，TRuE-V2 30.9% vs 11.4%（均 P<0.001）。长期延伸 52 周持续改善，面部效果最好。常见不良反应为应用部位痤疮和瘙痒。

NB-UVB 光疗（泛发型金标准）： 窄波 UVB（311 nm）是泛发型白癜风的一线光疗——每周 2-3 次，通常 3-6 月起效，面部/颈部效果最好，四肢末端（手/足）效果差。需长期频繁就诊（依从性挑战）。308 nm 准分子激光适用于局限型/节段型——靶向性强、单次能量高、疗效优于 NB-UVB，但每次治疗面积有限。

口服 mini-pulse 糖皮质激素（OMP）： 每周 2 次小剂量地塞米松/倍他米松——活动期快速控制进展（中国共识推荐），但长期副作用（骨质疏松/高血糖/感染）限制使用。

治疗格局总结： 白癜风治疗的演化方向是从非特异性免疫抑制（外用激素/钙调磷酸酶抑制剂）到靶向免疫调节（外用 JAK 抑制剂 ruxolitinib），从光疗依赖（NB-UVB）到药物便利化。但所有治疗均为控制而非治愈——约 40% 患者停药一年内复发，维持治疗是核心挑战。ruxolitinib 中国未上市，中国患者可及性受限。

研发前沿

相关靶点分析： 白癜风靶向治疗的逻辑直接源于发病机制——已上市和管线产品围绕四条主线推进。(1) JAK1/JAK2 外用抑制剂是当前唯一获批的靶向复色路径，ruxolitinib 乳膏（Opzelura Incyte）阻断 IFN-γ → JAK1/2 → STAT1 → CXCL10 轴；口服 JAK（ritlecitinib Pfizer JAK3/TEC、upadacitinib AbbVie JAK1）拓展泛发型，但系统性免疫抑制风险限制了适用人群。(2) IL-15 通路——IL-15 维持组织驻留记忆 CD8+ T（TRM）存活，是停药复发的关键驱动因子；anti-IL-15Rβ（如 AMG 271）早期探索中，有望解决维持治疗痛点。(3) α-MSH/MC1R 轴——afamelanotide（Scenesse Clinuvel）α-MSH 类似物激活黑素细胞增殖/黑素生成，已显示联合 NB-UVB 优于单纯光疗。(4) Wnt 通路激活剂——促进黑素细胞前体增殖迁移，尚处早期。下表汇总主要靶点及代表产品。

• 新型靶点探索（最大未满足需求）： 当前获批的靶向药物仅 ruxolitinib 外用一种，且停药后复发率高。新型靶点探索包括：Wnt 通路激活剂（促进黑素细胞增殖/迁移，早期阶段）；α-MSH 类似物 afamelanotide（Scenesse Clinuvel）——Lim 2015 JAMA Dermatol 151:42（PMID 25230094）55 例 RCT 显示 afamelanotide 植入剂 + NB-UVB 联合组复色更快更优（48.6% vs 33.3%），尤其深色皮肤型；但 afamelanotide 目前未获任何监管机构批准白癜风（仅 EPP 适应症），III 期 CUV107 进行中。干细胞/组织工程皮肤——早期探索。
• 口服 JAK 抑制剂白癜风探索： ritlecitinib（Pfizer JAK3/TEC）——II 期阳性（Pfizer 2023），III 期进行中；upadacitinib 外用——Passeron 2024 Lancet eClinicalMedicineII 期阳性，显示剂量依赖性复色效果；baricitinib——早期探索。口服 JAK 的优势是可覆盖广泛型患者，但系统性免疫抑制风险（感染、MACE、肿瘤）是监管关注重点。
• 中国管线： 中国白癜风诊疗共识 2021 版已将 JAK 抑制剂纳入展望。恒瑞、华东医药等均有皮肤科 JAK 管线布局，但截至 2026 年尚无国产外用 JAK 抑制剂进入白癜风 III 期。ruxolitinib 外用（芦可替尼）NMPA 批准待定，将是中国白癜风靶向治疗的关键里程碑。

患者漏斗

全球白癜风人群（~7000 万）→ 皮损识别（大量患者误为"皮肤褪色"未就诊，美国 ~40% 未确诊）→ Wood 灯/临床确诊 → 外用糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂（局限型一线，大量患者仅此止步）→ NB-UVB 光疗（泛发型金标准，需频繁就诊依从性差）→ ruxolitinib 外用（靶向复色，价格+可及性限制；中国未上市）→ 口服 mini-pulse 激素/JAK（活动期进展控制）→ 手术（稳定型局限型药物/光疗失败者）→ 遮盖化妆（DHA/化妆品辅助）

• 关键流失点： (1) 大量患者未获诊断——美国 ~40% 未确诊，中国未诊断率更高；(2) 中国 ruxolitinib 外用未上市——780 万患者无法获得靶向复色药物；(3) 停药复发率高——约 40% 患者停药一年内颜色再次丢失，维持治疗依从性有限；(4) 四肢末端难治——手/足/指端皮损对现有所有治疗（外用药物/光疗/手术）反应均差。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 白癜风的未满足需求是多维度的——(1) 维持治疗：现有所有治疗停药后复发率高（~40% 一年内），缺乏有效维持策略；(2) 难治部位：四肢末端（手/足/指端）对所有现有治疗反应差；(3) 中国可及性：780 万患者中无靶向复色药物可及（ruxolitinib 外用未 NMPA）；(4) 心理支持：白癜风的心理负担常被忽视，缺乏整合的心理干预。
• 竞争格局： 外用 JAK 抑制剂是当前核心赛道——Incyte（Opzelura/ruxolitinib）凭先发优势占据美国市场（2022 FDA 首批），口服 JAK（ritlecitinib/upadacitinib）在研拓展广泛型。外用糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂是红海仿制药。afamelanotide（Clinuvel）走 α-MSH 类似物差异化路线但白癜风未获批。中国管线：恒瑞、华东等布局国产 JAK。
• 投资催化： (1) ruxolitinib 外用中国 NMPA 进展——如获批将打开 780 万患者市场；(2) 口服 JAK 抑制剂白癜风 III 期突破（ritlecitinib/upadacitinib 阳性将拓展泛发型适应症）；(3) 国产外用 JAK 管线推进——定价优势和 NRDL 潜力；(4) 新型靶点突破（Wnt 通路/α-MSH/干细胞进入 II/III 期）；(5) 维持治疗策略确立——解决停药复发的核心痛点。

一句话综述：白癜风投资看外用 JAK 中国上市（ruxolitinib NMPA 打开 780 万人市场）+ 口服 JAK 泛发型突破（ritlecitinib/upadacitinib III 期）+ 新型靶点（Wnt/α-MSH 全新药物类别）三条主线——7000 万患者的慢性皮肤病的靶向复色赛道。