血管黏附蛋白 1
一句话：双功能酶——既是黏附分子（介导白细胞招募至炎症部位，特别是肝脏），又是胺氧化酶（SSAO，即氨基脲敏感性胺氧化酶）——降解初级胺产生活性醛（甲醛、甲基乙二醛）+ H₂O₂+ 氨，驱动氧化应激与纤维化；抑制 VAP-1 → 减少白细胞招募至肝脏+降低 SSAO 介导的氧化损伤 → 用于 NASH、银屑病、RA 等炎症/代谢疾病；目前无 VAP-1 抑制剂上市，临床进展中。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：VAP-1（基因 AOC3，胺氧化酶含铜家族）是II 型跨膜糖蛋白，胞外区含黏附结构域+SSAO 催化域。配体：Siglec-9、Siglec-10（白细胞受体）——VAP-1-Siglec 介导白细胞-内皮黏附。
- 亚细胞定位：细胞膜，主要表达于肝窦内皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞。
- 信号通路：① 黏附功能——炎症时 VAP-1 在肝窦内皮上调 → 结合白细胞 Siglec-9/10 → 介导白细胞穿内皮迁出至肝脏 → 驱动肝炎；② SSAO 酶活性——降解初级胺（如甲胺、氨基丙酮）→ 产生活性醛（甲醛、甲基乙二醛）+ H₂O₂+ 氨 → 氧化应激+糖基化（AGE 形成）+ 纤维化。
- 生理功能：① 白细胞招募（先天免疫）；② 调节葡萄糖转运（脂肪细胞）；③ 血管新生。
疾病相关
- NASH（核心）：在 NASH 肝窦内皮VAP-1 显著上调 → 介导白细胞招募至肝脏 → 驱动肝炎+纤维化；SSAO 活性产生活性醛 → 氧化应激加剧肝损伤。抑制 VAP-1 → 减少白细胞招募+降低氧化损伤 → 改善 NASH 组织学。
- 其他炎症：银屑病（皮肤 VAP-1 上调）、RA（滑膜）、IBD、糖尿病视网膜病变。
成药性
- 蛋白类型与定位：跨膜糖蛋白，胞外 SSAO 催化域适合小分子口服不可逆抑制剂；胞外黏附结构域理论上适合单抗（但临床以小分子为主）。
- 选择性 vs MAO：VAP-1（SSAO）与 MAO-A/MAO-B（单胺氧化酶）同属胺氧化酶家族，高选择性 VAP-1 抑制剂需避免 MAO 抑制——MAO 抑制与三环类抗抑郁药、酪胺食物（奶酪效应）有严重药物相互作用。药捷安康 TT-01025 临床前头对头显示脑渗透极低，100 μM 水平下无显著 CNS MAO-B 抑制——关键差异化。
- 可能的药物作用机制：口服小分子 → 不可逆抑制 SSAO 催化活性 → 降低活性醛+H₂O₂ 产生 → 减少氧化应激+糖基化；同时下调 VAP-1 黏附功能 → 减少白细胞招募。
On-target / 脱靶毒性
- On-target（VAP-1 相关）：理论上免疫监测降低（白细胞招募减少）、感染风险；临床中 TT-01025 单次 300 mg、多次 100 mg 耐受良好。
- 脱靶（MAO-B 相关，若选择性不足）：严重的奶酪效应（与富含酪胺食物相互作用）+ 与三环类抗抑郁药、SSRI 等药物相互作用——这是 VAP-1 抑制剂开发的关键安全性门槛。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 不可逆口服 VAP-1 抑制剂 | 药捷安康 TT-01025、BMS-986205（早期） | 长效靶点覆盖；NASH 未满足需求 | 临床验证中；MAO-B 选择性是关键 |
| 可逆口服 VAP-1 抑制剂 | 公开报告中较少 | 可控停药 | 活性可能弱于不可逆 |
| 抗 VAP-1 单抗 | 早期探索 | 精准阻断黏附功能 | 注射、成本高 |
未来趋势：VAP-1 抑制核心价值在 NASH 口服抗炎机制——目前已上市 NASH 药物（Madrigal resmetirom，THR-β 激动剂）属代谢机制，VAP-1 抗炎机制是潜在联合伙伴；TT-01025 中国唯一临床阶段 VAP-1 NASH 候选药，脑渗透极低是关键差异化。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| TT-01025 | 药捷安康 | 不可逆口服 VAP-1 抑制剂 | I 期完成（中美） | NASH | 中国唯一临床 VAP-1 NASH 品种；脑渗透极低 | 临床阶段 |
| BMS-986205 | BMS | VAP-1 抑制剂 | 早期临床（已停滞） | NASH、银屑病 | BMS 探索，已停滞 | — |
| 其他临床阶段品种 | 3 款全球（具体未公开） | 口服小分子 | I/II 期 | NASH | 全球竞争 | — |
研发失败史 / 商业化教训：① VAP-1 单抗（如 Biotie / 早期公司）曾因疗效不足或商业战略调整终止；② MAO-B 选择性问题——部分 VAP-1 抑制剂因 MAO-B 相互作用风险退出开发；③ NASH 本身临床失败率高（III 期需肝活检终点，周期长成本高）；④ TT-01025 曾 2020 年 out-license 给 LG Chem，2023 年双方共同终止该许可——全球 VAP-1 商业信心受影响。
竞争逻辑及展望：VAP-1 是 NASH 抗炎机制的核心靶点之一，临床进度滞后于 THR-β（resmetirom 已上市）、FGF21（Akero III 期）、GLP-1（诺和诺德/礼来）；TT-01025 中国唯一临床阶段 VAP-1，脑渗透极低是差异化，但公司优先级在 tinengotinib，TT-01025 推进节奏可能慢；未来价值在联合疗法（+ resmetirom 或 + GLP-1）或对外 BD。
核心适应症及拓展
- 潜力适应症：NASH（中国 4,400 万患者，全球 1.5 亿+）、银屑病、RA、糖尿病视网膜病变。
- 市场规模（量级）：① NASH 全球（潜力 $50-100 亿/年，多机制竞争）；② NASH 中国（潜力 ¥50-100 亿元/年）。
一句话投资观点：VAP-1 是 NASH 抗炎机制的核心可药靶点——临床验证中、商业信心受挫（LG Chem 终止），但 药捷安康 TT-01025 中国临床进度领先、脑渗透极低差异化；投资上聚焦 NASH 联合疗法机会与公司战略优先级变化（tinengotinib 商业化后资源转向非肿瘤管线）。