跨膜丝氨酸蛋白酶 6

一句话：铁代谢调控蛋白酶——通过切割 HJV（Hemojuvelin）负调控肝铁调素（Hepcidin）表达；抑制 TMPRSS6 → 铁调素上调 → 肠道铁吸收与巨噬细胞铁释放减少，潜在治疗铁过载/红细胞增多疾病：真性红细胞增多症（PV）、β-地中海贫血。代表在研 BEBT-507（BEBT-507 siRNA，赛生医药）、NEK01（Alnylam ALN-TMPRSS6）等，均处于 I/II 期。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

• 分子功能：TMPRSS6（Matriptase-2）是肝脏高表达的II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，胞外域催化活性切割 HJV（Hemojuvelin，BMP 共受体）。
• 铁调素调控：HJV 是铁调素（Hepcidin）合成的正向共受体；TMPRSS6 切割 HJV → BMP-SMAD 信号减弱 → 铁调素表达下降 → 铁释放/吸收增加（肠道、巨噬细胞、胎盘）。

疾病相关

• 缺失突变：TMPRSS6 失活突变 → 铁调素持续高表达 → IRIDA（铁难治性缺铁性贫血），反向证实靶点机制。
• 疾病关联：PV 患者铁调素相对不足，抑制 TMPRSS6 可降低红细胞生成所需铁供应。

成药性

• 结合位点：TMPRSS6 催化域活性位点。
• 药理作用：抑制 TMPRSS6 → HJV 不被切割 → BMP-SMAD 信号增强 → 铁调素上调 → Ferroportin 内化 → 铁释放受阻。
• siRNA 策略：通过 GalNAc 缀合 siRNA 肝脏靶向敲低 TMPRSS6 mRNA，是主要成药模态。

On-target / 脱靶毒性

• 治疗窗：TMPRSS6 抑制过强会提高铁调素并限制可用铁，可能造成或加重缺铁与贫血；剂量需在红细胞控制和铁限制之间平衡。

临床在研代表

在研适应症

• 真性红细胞增多症（PV）：骨髓增殖性肿瘤，红细胞过度生成。当前标准治疗放血疗法、HU、芦可替尼（Jakafi），但铁调素调控为全新机制——抑制 TMPRSS6 降低铁供应，减少红细胞生成。
• β-地中海贫血：无效造血导致铁过载；TMPRSS6 抑制提高铁调素、降低铁吸收。

竞争格局

• PV 赛道：JAK1/2 抑制剂（芦可替尼、fedratinib）、BCL-XL/BCL-2 抑制剂（如 navitoclax）、HIF-2α（[[默克-rox|MK-6482]]）。
• 差异化：TMPRSS6 siRNA 通过降低铁供应而非抑制 JAK-STAT 通路，机制新颖；与 JAK 抑制剂联用潜力大。

Silence Therapeutics：divesiran人体证据

Divesiran/SLN124是Silence Therapeutics全资GalNAc-siRNA，直接沉默肝细胞TMPRSS6 mRNA，而铁调素升高是下游PD。SANRECO Phase 1在21例依赖放血的PV患者中使用3、6、9 mg/kg Q6W×4；治疗前6个月共80次放血，34周治疗期5次、末剂后16周4次。该研究开放标签、无对照，前后次数变化只能支持概念验证。

正在进行的NCT05499013 Phase 2已纳入48例，随机、双盲、安慰剂对照，使用固定6 mg Q6W或Q12W；主要终点为第18–36周无放血资格的响应比例，预计2026年8月顶线。Divesiran使TMPRSS6成为已有随机临床验证路径的靶点，但结果尚未披露，不能写成Phase 2阳性。