divesiran
一句话投资定位：Silence Therapeutics全资的TMPRSS6 GalNAc-siRNA，以低频皮下注射提升内源性铁调素、降低骨髓可用铁；21例开放标签Phase 1显示放血需求显著减少和停药后持续性，但真正决定价值的是2026年8月48例随机双盲Phase 2读出。
药物与机制
Divesiran通过GalNAc-ASGPR进入肝细胞，RISC切割TMPRSS6 mRNA。TMPRSS6通常抑制铁调素表达；沉默后铁调素上升、ferroportin内化，肠道吸铁与储存细胞释铁下降，从而限制PV过量红细胞生成所需的铁。铁调素是下游药效标志物，不是该siRNA的直接靶点。
公司拥有全球权利；FDA授予PV快速通道和孤儿药资格，欧盟委员会授予孤儿药资格。孤儿药/快速通道不代表疗效已确认或上市概率确定。
SANRECO Phase 1
开放标签34周研究纳入21名依赖放血的PV患者，允许稳定剂量细胞减灭治疗；3、6或9 mg/kg皮下注射，每6周一次、共4剂，末剂后随访16周。试验同时纳入基线Hct≤45%的已控制患者和Hct>45%的未控制患者，缺少安慰剂对照。
| 指标 | 结果 | 证据边界 |
|---|---|---|
| 治疗前6个月放血 | 80次 | 回顾性基线窗口 |
| 34周治疗期放血 | 5次 | 均发生在基线Hct>45%组；前后比较非随机 |
| 末剂后16周放血 | 4次 | 支持药效持续，不等同长期对照疗效 |
| 进一步随访14例首次放血中位时间 | 287天 | 仅有随访数据的子集 |
多数患者MPN-10总症状评分从基线至34周改善。最常见TEAE为轻度、短暂注射部位反应；未观察到剂量限制性毒性、治疗相关严重不良事件或导致停药的TEAE。样本量与开放标签设计不足以排除少见或长期风险。
SANRECO Phase 2
NCT05499013为全球、随机、双盲、安慰剂对照三部分试验，已纳入48名标准治疗下仍Hct未控制且依赖放血的PV患者。Divesiran使用固定6 mg，不是6 mg/kg，比较Q6W与Q12W方案。
主要终点是第18–36周达到响应的比例，响应定义为期间不存在“放血资格”；试验中Hct≥45%触发放血资格。安慰剂对照段后进入最长3年的双盲/开放延长期。顶线预计2026年8月，当前不能写成阳性。
竞争与风险
PV治疗已有放血、羟基脲、干扰素和ruxolitinib；Rusfertide直接模拟铁调素，MWTX-003以抗体抑制TMPRSS6，BEBT-507为同靶siRNA。Divesiran的差异化假说是低频给药并提升内源性铁调素；风险包括Phase 1前后比较回归均值、背景细胞减灭治疗混杂、过度限铁导致缺铁相关症状，以及48例Phase 2效应量和安全样本有限。
地中海贫血GEMINI II项目已暂停，不列当前A层适应症。其铁代谢机制或既往人体耐受不能替代PV注册性证据。