转化生长因子β1
范围说明：本页只讨论 TGFB1 编码的 TGF-β1 单一配体。泛 TGF-β1/2/3 配体轴覆盖三个亚型的共同阻断，TGF-β 超家族还包括 Activin、BMP、GDF 等更大范围，三页不合并。
一句话：TGF-β1 具有明确的纤维化与免疫抑制生物学，但也维持正常修复和免疫稳态；现阶段最具可检验性的临床策略是局部双靶 RNAi 和带免疫定位的融合蛋白，而不是无选择地增加全身阻断强度。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子身份：TGFB1 编码可分泌的 TGF-β1 前体蛋白；成熟配体经潜伏复合物释放后参与组织稳态、免疫调节与纤维化。
- 生成与激活：TGF-β1 先形成含 LAP 的潜伏复合物并结合细胞外基质；整合素、蛋白酶或机械力释放成熟二聚体后，依次激活 TGFBR2、TGFBR1 和 SMAD2/3–SMAD4，也可连接 MAPK、PI3K–AKT 与 Rho 通路。
- 情境依赖：正常组织中参与免疫耐受、伤口愈合和上皮稳态；肿瘤晚期可促进免疫排斥、癌相关成纤维细胞活化、EMT 和转移，因此表达升高不能直接等同于阻断后的净临床获益。
疾病相关
- 肿瘤：在 胰腺癌等高基质肿瘤中，TGF-β1 同时作用于肿瘤细胞、Treg、效应 T 细胞和基质细胞；联合 PD-1阻断、抗血管生成或化疗旨在同时处理免疫抑制和基质屏障。
- 皮肤肿瘤：STP705通过瘤内递送同时沉默 TGF-β1 与 COX-2，在皮肤鳞状细胞原位癌和基底细胞癌形成局部概念验证。
- 纤维化：持续的 TGF-β1–SMAD2/3 信号驱动肌成纤维细胞分化和胶原沉积，但长期全身抑制可能干扰正常组织修复。
成药性
- 配体可及性：胞外成熟配体可被抗体或受体 trap 捕获；siRNA 可在细胞内降低配体生成，双功能融合蛋白则尝试把 TGF-β 捕获与免疫检查点阻断放在同一分子。
- 位置控制：瘤内注射、肿瘤定位融合蛋白和潜伏复合物选择性是提高治疗指数的主要方法；循环总 TGF-β1 受血小板释放影响，单次血浆浓度不是充分的患者富集指标。
- 归因边界：同时覆盖 TGF-β2/3 的药物应计入泛配体轴；广谱 ActRII 配体 trap 不应仅凭结合 Activin 家族而归为 TGF-β1 单靶项目。
On-target / 脱靶毒性
- On-target 风险：强而持续的系统性阻断可影响伤口愈合、黏膜与血管稳态、免疫耐受，并可能出现皮肤增生性病变、出血或贫血信号。
- 递送相关风险：瘤内注射的局部反应、siRNA 载体反应及融合蛋白的免疫相关不良事件需与 TGF-β1 靶向本身分开归因。
- 安全监测：应结合给药部位、凝血/出血、皮肤病变和长期免疫表型；局部暴露低不代表已排除罕见系统风险。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 主要局限 |
|---|---|---|---|
| 局部双靶 siRNA | STP705（TGFB1+COX-2） | 瘤内给药限制系统暴露，可直接检测病灶清除 | 数据为小样本、公司披露；双靶设计无法把疗效完全归因于 TGFB1 |
| 静脉双靶 siRNA | STP707（TGFB1+COX-2） | 可覆盖深部实体瘤并验证系统性 RNAi 递送 | I 期主要为 SD，尚无随机对照或明确 ORR 信号 |
| PD-1/TGF-β 双功能融合蛋白 | TQB2868 | 同时解除检查点与 TGF-β 免疫抑制 | 对三个 TGF-β 亚型的实际覆盖及各模块贡献需药理资料和随机试验确认 |
| TGF-β1/潜伏复合物选择性抗体 | 外部早期项目 | 有望少干扰 TGF-β2/3 生理功能 | 亚型选择缩窄覆盖，临床富集标志物尚未建立 |
量化解读：本库有 3 个直接靶向TGF-β的肿瘤临床资产，另有1个把TGF-β/Smad列为多机制之一的抗纤维化资产F351。前三者为2个TGFB1/COX-2双靶siRNA和1个PD-1/TGF-β融合蛋白；F351不能计作选择性TGF-β1直接抑制剂。
未来趋势：开发重点是证明“亚型选择+作用位置”能否扩大治疗指数，并以肿瘤基质/SMAD 活性、局部药效学和随机临床终点建立闭环，而非仅用循环 TGF-β1 水平解释疗效。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 关键证据 |
|---|---|---|---|---|---|
| STP705 | 圣诺医药 | 瘤内 TGFB1/COX-2 siRNA | isSCC II/III 期准备；BCC II 期完成 | 皮肤鳞状细胞原位癌、基底细胞癌 | 公司披露 69 例 isSCC 总体清除 78%，30 μg/mL 组 89% |
| STP707 | 圣诺医药 | 静脉 TGFB1/COX-2 siRNA | I 期完成 | 多种晚期实体瘤 | 50 例篮式研究，公司披露可评估患者 74% SD；无随机对照 |
| TQB2868 | 中国生物制药 | PD-1/TGF-β 双功能融合蛋白 | 胰腺癌 III 期 | 一线转移性胰腺癌 | II 期联合安罗替尼+AG 公司披露 ORR 63.9%、DCR 100%；III 期需确认增量 |
| F351 | Gyre | 多机制抗纤维化小分子 | 中国NDA受理；美国MASH IND已提交 | CHB/MASH肝纤维化 | 公司称Smad7介导TGF-β降解并抑制p38γ；不是选择性直接TGF-β1抑制剂 |
量化解读：三项直接TGF-β肿瘤资产中 1项进入III期、1项准备II/III期、1项仅完成I期，均为双靶或组合机制。F351的中国Phase 3支持产品整体抗纤维化效应，却不能拆分为TGF-β1单靶贡献。
研发失败史：泛 TGF-β 领域已有 NIS793 胰腺癌 III 期和 bintrafusp alfa NSCLC III 期终止/阴性，详见泛 TGF-β1/2/3 配体轴。这些结果不能直接否定 TGF-β1 选择性策略，但构成系统性阻断必须超越的临床基准。
竞争逻辑及展望：STP705 的价值在于局部病灶和可直接评估组织学终点；STP707 需从疾病稳定走向可重复的客观缓解或随机获益；TQB2868 则需在 III 期拆解其相对 AG 化疗标准的净增量。三条路线的共同关键是药效学确认和作用位置控制。
核心适应症及拓展
- 近期验证：局部非黑色素瘤皮肤癌与一线转移性胰腺癌拥有最明确的临床节点，但前者需关键试验复现，后者需 III 期 OS/PFS 结果。
- 拓展方向：高 TGF-β1/高基质实体瘤、局部纤维化病灶及可进行组织药效学取样的适应症；系统性慢病开发需更高长期安全门槛。
- 患者选择：优先考虑基质/免疫排斥表型、SMAD 通路活性与局部 TGFB1 生成，而不以单一血液浓度作为纳入标准。
一句话投资观点：TGF-β1 的生物学依据充分，资产价值取决于局部化或组合设计能否在随机试验中转化为可归因的临床增量；当前公司披露的高反应率应等待关键试验复现。