孕激素受体
一句话：介导孕激素（progesterone）信号的核受体类固醇家族成员，是乳腺癌、子宫内膜癌、激素替代与妇科疾病的核心可药靶点——代表药 甲地孕酮醋酸酯（甲地孕酮醋酸酯，卫材）、megestrol acetate、drospirenone、levonorgestrel。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
孕激素受体（progesterone receptor, PR; 基因 PGR）是类固醇/甲状腺激素核受体超家族成员，与雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）、糖皮质激素受体（GR）等同源。人 PR 有两个亚型（同一基因不同启动子）：PR-A（较短，抑制性）+ PR-B（较长，激活性）—— 两亚型比例失衡与多种疾病相关。PR 在配体（孕激素 progesterone 或合成孕激素）结合后发生二聚化、入核、结合 孕激素响应元件（PRE） 调节靶基因转录，介导乳腺、子宫内膜、卵巢、中枢神经系统、骨骼的孕激素效应。ER 调节 PR 表达——PR 是 ER 通路活化的标志物，乳腺癌中 PR 阳性提示 ER 通路活化、内分泌治疗敏感。PR 也可通过膜受体（mPRGMC1 等）介导快速非基因组信号。
疾病相关
乳腺癌——PR 阳性（+）是 ER+ 乳腺癌的子分型（HR+/HER2− 包括 ER+/PR+），PR 表达越高提示内分泌治疗（他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）效果越好；子宫内膜癌——孕激素治疗是早期/不生育患者的保留生育方案；子宫内膜异位症、子宫肌瘤、月经失调等妇科疾病；妇科激素替代治疗（HRT）；避孕（孕激素单方/复方口服药、植入剂和宫内系统）；恶病质/食欲不振（甲地孕酮醋酸酯的副作用"食欲增加"被开发为恶病质适应症）；乳腺癌转移（孕激素可作为二线内分泌治疗）。
成药性
PR 为胞内可溶性核受体（非跨膜），配体结合域（LBD）的疏水口袋可结合多种类固醇衍生物——成药性极高：合成孕激素类（如 megestrol acetate、medroxyprogesterone acetate、drospirenone、levonorgestrel、nomegestrol）口服生物利用度好、长效、便宜，是经典口服避孕与妇科用药。新一代选择性孕激素受体调节剂（SPRM，如 ulipristal acetate、vilaprisan）在不同组织表现激动/拮抗混合活性，用于子宫肌瘤、子宫内膜异位症。
On-target / 脱靶毒性
主要副作用：① 孕激素效应：月经紊乱、突破性出血、闭经、乳房胀痛；② 雄激素效应（部分合成孕激素如 megestrol）：痤疮、多毛、体重增加；③ 糖皮质激素效应（部分）：水钠潴留、血糖升高；④ 血栓风险（雌激素 + 孕激素复方避孕药）；⑤ 食欲/体重增加（megestrol 在恶病质为治疗效应）；⑥ 肝功能异常、情绪变化。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 合成孕激素（口服，老药） | 甲地孕酮醋酸酯（Megalife；卫材/多家）、medroxyprogesterone（Provera）、norethisterone、levonorgestrel | 价格低、广谱（乳腺癌、子宫内膜、避孕、恶病质） | 雄激素副作用、血栓、体重 |
| 新一代孕激素（高选择性） | drospirenone（抗盐皮质激素）、nomegestrol、dienogest | 选择性改善、副作用更轻 | 价格较高 |
| 选择性孕激素受体调节剂（SPRM） | ulipristal acetate（紧急避孕/子宫肌瘤）、vilaprisan（子宫肌瘤） | 组织选择性、保留生育 | 肝功能监测（ulipristal 黑框警告） |
| 孕激素释放宫内系统（IUS） | Mirena® / Kyleena® / Jaydess® | 局部给药、长效、低全身暴露 | 需要宫内置入和取出 |
| 皮下植入剂 | Nexplanon® | 单根、最长 5 年，不依赖每日行为 | 需要受训人员置入和取出；出血模式变化 |
未来趋势：① 高选择性 SPRM 用于子宫肌瘤/子宫内膜异位症（如 vilaprisan Ph3、elinzanetab）；② 乳腺癌/子宫内膜癌 PR 靶向（联合 CDK4/6 抑制剂、新辅助）；③ 男性/女性避孕新组合（雌激素 + 孕激素低剂量、男性孕激素避孕探索）；④ 长效注射/植入（madinol、megestone 注射）。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 甲地孕酮醋酸酯Megace® / ® / Methylutin® | 卫材 （原研）/ 多家仿制 | 口服小分子（合成孕激素） | 已上市（多国1970s–80s），仿制 | 乳腺癌（晚期） / 子宫内膜癌 / 恶病质食欲不振 | 多适应症老药、价格低 | 仿制药（数亿美元） |
| Medroxyprogesterone（Provera®） | 辉瑞 | 口服/注射合成孕激素 | 已上市（美1959），仿制 | 子宫内膜癌 / 避孕 / HRT | 老药 | 仿制药 |
| Drospirenone/EE（Yaz®/Yasmin®） | 拜耳 | 口服复方（含 EE） | 已上市（美2001） | 避孕 / PMDD / 痤疮 | 口服、使用者控制；含雌激素方法受临床适用性限制 | 数亿美元（仿制药侵蚀） |
| Levonorgestrel IUS（Mirena®） | 拜耳 | 宫内系统 | 已上市（美2000） | 避孕（最长 8 年） / 月经过多 | 长效 8 年、局部释放 | $10+ 亿 |
| Etonogestrel implant（Nexplanon®） | 欧加农 | 单根皮下植入剂 | 已上市；美国 2026 年延长至最长 5 年 | 避孕 | 不依赖每日给药；取出后可较快恢复排卵 | — |
| Megestrol acetate（Megace® ES） | BMS/多家 | 口服混悬液 | 已上市（美1993），仿制 | HIV 恶病质 / 乳腺癌 / 子宫内膜癌 | 老药 | 仿制药 |
| Ulipristal acetate（Ella®/Esmya®） | HRA Pharma（现 翰森制药 旗下？） | 口服 SPRM | 已上市（美2010 紧急避孕，欧2015 子宫肌瘤） | 紧急避孕 / 子宫肌瘤 | 选择性、保留生育 | 数亿美元 |
| Vilaprisan | 拜耳 | 口服 SPRM | III 期 | 子宫肌瘤 | 长效、每日一次 | — |
研发失败史：onapristone（纯抗孕激素）因肝毒性开发受限；telapristone（CDB-4124）乳腺/子宫肌瘤适应症 Ph3 多次失败；vildiprisan（Bayer）Ph3 数据读出但商业化待定。SPRM 类药物肝毒性是核心挑战。
竞争逻辑及展望：合成孕激素为成熟老药，市场以仿制药主导；新增长点：① SPRM 类（vilaprisan、elinzanetab）用于子宫肌瘤/子宫内膜异位症；② 长效 IUD 与避孕植入；③ 乳腺癌/子宫内膜癌精准内分泌组合（PR+/ER+ 联合 CDK4/6、PI3K 抑制剂）。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：① 激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）；② 妇科良性疾病（子宫肌瘤、子宫内膜异位症）；③ 避孕；④ 激素替代治疗（HRT）；⑤ 恶病质/食欲不振（甲地孕酮醋酸酯/Megace）；⑥ 月经紊乱、多囊卵巢综合征（PCOS）。
- 潜力适应症：① 三阴性乳腺癌（PR 靶向探索）；② 早产预防（17-OHPC，Makena 曾获批后撤回）；③ 男性避孕（雄激素 + 孕激素组合，临床 Ph2）。
市场规模排序（待核实）：① 避孕（口服 + IUD + 植入）全球 >1 亿女性使用、市场 ~$100 亿；② 激素依赖性肿瘤（乳腺癌 + 子宫内膜癌）市场 ~$300 亿（含 ER/PR/CDK4/6 内分泌组合）；③ 子宫肌瘤/子宫内膜异位症全球 ~2 亿女性患者、市场 ~$30 亿；④ 恶病质/食欲不振 ~$10 亿（小品种）。
一句话投资观点：PR 是妇科/肿瘤内分泌治疗的核心靶点，老药（甲地孕酮醋酸酯/Megace）以仿制药为主、增长点在 SPRM 新一代（vilaprisan/elinzanetab）与子宫肌瘤/子宫内膜异位症适应症。