Pilavapadin
一句话投资定位：Pilavapadin 是每日一次、可进入中枢的AAK1抑制剂；DPNP 两项研究支持 10 mg 剂量，但 PROGRESS 预设剂量反应主要分析未达标，Phase 3 的启动取决于合作或专项融资。
机制与权利
AAK1 参与 AP2/网格蛋白介导的内吞和神经元信号转运。Lexicon 的基因敲除工作发现 AAK1 缺失小鼠对诱导性神经病理痛更耐受，pilavapadin 以非阿片通路降低疼痛行为；人体机制转换仍以疼痛终点而非动物表型证明。
本品源自 Lexicon-BMS 神经科学联盟，Lexicon 持独家开发商业权，但需支付约定开发/注册/商业里程碑及个位数销售分成。FDA 已对 DPNP 授予 Fast Track。
DPNP 临床证据
| 试验 | 设计 | 主要结果 | 结论边界 |
|---|---|---|---|
| RELIEF-DPN1，NCT04455633，N=319 | Phase 2，100mg负荷/10mg QD或200mg/20mg；6周ADPS | 10mg -1.39 vs placebo -0.72，p=0.007；20mg -1.27，p=0.030 | 注册库/公司称低剂量达标；高剂量按预设门槛未达 |
| PROGRESS，NCT06203002，N=496 | Phase 2b；10mg、20→10mg、20mg；第8周ADPS；允许一种稳定背景药 | LS mean -1.74/-1.70/-1.37 vs placebo -1.31；预设剂量反应模型 p=0.11 | 主要终点未达；排除20mg的事后分析仅名义p<0.05 |
PROGRESS 10 mg 组在 BPI-DPN average/worst/least pain 出现一致方向信号，公司选为 Phase 3 剂量。最常见 AE 包括头晕、恶心和便秘，20 mg 更突出；公司披露两例药物相关 SAE（毒性脑病、尿路感染），无药物相关死亡。
FDA End-of-Phase 2 沟通未反对进入 Phase 3，拟开展两项安慰剂对照、12 周、10 mg QD 注册研究，主要终点为 Week12 ADPS。监管“不反对”不是疗效背书，且尚未启动。
PHN 证据
RELIEF-PHN1（NCT04662281，N=79）比较 200 mg 负荷后20 mg QD与安慰剂。Week6 ADPS 变化 -2.42 vs -1.62，p=0.120，主要终点未达；第1–6周安慰剂调整平均差的 p=0.031 属于其他分析，不能覆盖主要终点失败。PHN 后续处于选择性开发而非注册确认。
竞争与资本约束
DPNP 标准选择包括 duloxetine、pregabalin/gabapentin及局部治疗，疗效中等且不良反应/依从限制显著。Pilavapadin 的非阿片新靶点有差异，但绝对疼痛差、安慰剂效应、背景用药和长期耐受决定商业意义。Lexicon 明确现有资金不足以独立承担 Phase 3，因此合作条款和试验融资是产品层关键催化剂。