AP2相关蛋白激酶1
一句话：AAK1 是调节 AP2/网格蛋白介导内吞的 NAK 家族激酶，基因敲除与pilavapadin临床信号支持非阿片神经病理痛路径，但剂量反应和 Phase 3 重复性尚未确证。
生物学与药理逻辑
AAK1 磷酸化 AP2 相关组分并参与受体/膜蛋白内吞、再循环和神经元信号调节。Lexicon-BMS 发现联盟观察到 AAK1 缺失小鼠对多种诱导性神经病理痛更耐受，据此开发可进入中枢的选择性小分子。
该靶点不直接作用于阿片受体，也不是 NaV1.6/NaV1.8 通道。存量知识库把 LX9211 归为 NaV1.6 属于实体错误；应改为 AAK1 抑制剂。
人体证据
| 药物 | 适应症 | 阶段/结果 | 证据边界 |
|---|---|---|---|
| pilavapadin | DPNP | RELIEF-DPN1 10mg阳性；PROGRESS预设主要分析p=0.11 | 10mg事后/补充信号，Phase 3未启动 |
| pilavapadin | PHN | RELIEF-PHN1主要终点p=0.120 | 未确认疗效 |
AAK1 与痉挛的动物数据仅支持进一步研究，不能新增临床适应症。人体安全需关注头晕、恶心、便秘以及 PROGRESS 中两例药物相关 SAE，并在更大样本厘清是否与中枢/内吞机制相关。
成药与竞争
激酶口袋支持口服小分子，但中枢暴露、激酶选择性和慢性安全窗决定成药性。竞争不仅来自其他新靶点，还来自 duloxetine、gabapentinoid 和 NaV1.8 等；AAK1 的商业价值要以 10 mg 在两项注册试验的重复效果和耐受证明。