PALI-2108

一句话投资定位：PALI-2108是Palisade Bio唯一主动开发资产，以回肠末端/结肠局部生物激活把PDE4抑制的治疗窗问题转成递送问题；UC和FSCD各N=5的同向信号支持进入随机Phase 2，但真正价值拐点是ASCENTRA-UC能否在约204人中复现临床缓解并保持PDE4类耐受优势。

药物基本情况

• 身份链：Giiant原代号GT-2108，Palisade取得全球独家许可后命名PALI-2108；它是无药理活性的前药，在下消化道释放活性PDE4抑制剂PALI-0008。
• 药物机制：前药带葡萄糖醛酸衍生糖基，在上消化道保持低吸收，抵达回肠末端和结肠后由细菌β-葡萄糖醛酸酶切割；PALI-0008抑制PDE4对cAMP的降解，升高局部cAMP并下调TNF-α、NF-κB、JAK-STAT和TGF-β等炎症/纤维化通路。
• 靶点边界：公司曾称其为PDE4 B/D抑制剂，也披露黏膜PDE4B下降；但现有资料没有足以证明亚型选择性的结合或酶学数值，因此知识图谱关联PDE4家族，不把PDE4B/D写成已证实选择性靶点。
• 药物定位：在UC中与JAK、S1P、IL-23和整合素疗法竞争；在FSCD中试图同时作用炎症和纤维化。局部激活若降低恶心、腹泻和头痛，可形成口服便捷性；但必须与高效生物制剂的缓解/内镜数据比较。
• 用药方式：ASCENTRA-UC拟比较15mg与30mg每日一次口服；早期UC队列实际为滴定后30mg每日两次、连续7天，FSCD队列为20/25/30mg每日一次滴定、连续14天，不能混写。
• 制剂与PK：延迟释放和细菌激活共同推迟PALI-0008的Tmax；公司2026年DDW分析称稳态约48小时形成、谷浓度高于IC90且组织/血浆暴露约6倍，为未来每日一次提供药代依据。

临床开发与注册

关键临床数据解读

Phase I健康志愿者与UC队列（NCT06663605）

Phase I由84名健康志愿者和5名中重度UC患者组成：SAD 5个队列各8人、MAD 4个队列各8人、食物影响2个队列共12人；健康志愿者部分为随机、双盲、安慰剂对照，UC部分为开放标签。

5名UC患者接受滴定后的30mg BID、连续7天，5/5按改良Mayo达到临床响应，2/5达到临床缓解；没有UC患者因不良事件停药。公司随后披露黏膜PDE4B约下降71%、cAMP约上升27%、粪便钙卫蛋白约下降70%，Nancy/RHI/Geboes组织学评分分别约下降58%/56%/36%。

读数的价值在于临床、组织学、转录组和PK方向一致，而不是“100%”本身：分母仅5人、无对照、疗程7天，安慰剂效应、选择偏倚和持续性都要由ASCENTRA-UC验证。

FSCD Phase Ib（NCT07428096）

5名确诊回肠狭窄的FSCD患者接受20/25/30mg QD滴定并治疗14天。公司披露无严重不良事件，也未观察到恶心、腹泻或头痛等典型PDE4类不良反应；短疗程与极小样本尚不足以定义长期治疗窗。

药代/药效方面，20mg即可在滴定末维持血浆暴露高于IC90；第14天回肠和结肠组织浓度约为血浆的3倍和5倍，回肠组织cAMP均值上升41%、粪便钙卫蛋白均值下降约59%。

内镜方面，SES-CD平均改善3.8分、约下降47.5%；2/5患者达到内镜响应，2/5达到内镜缓解。SES-CD改善同时包含炎症活动变化，14天也不足以证明既有纤维狭窄逆转，因此应把数据定义为组织机制与早期疾病活动信号。

证据强度与下一步验证矩阵

从投资视角，最强的去风险不是增加一个探索性标志物，而是让剂量反应、患者终点、组织终点和安全留存形成预设的一致证据链。

安全性与综合评价

• 已观察边界：89名整体Phase I受试者满足安全、耐受和PK主要目标；SAD最高450mg出现轻度可逆TEAE，MAD 50mg BID有一例中度事件导致退出。
• 未来重点：ASCENTRA-UC应关注恶心、腹泻、头痛、体重、停药率与剂量关系，并检验15mg/30mg QD能否在降低全身峰浓度时保持疗效。
• 结构终点：CD/FSCD后续除症状和炎症终点外，还需预设狭窄长度、壁厚、管腔直径、近端扩张、梗阻事件和扩张/手术等结构与硬结局。
• 综合评价：Phase I支持“局部激活→组织暴露→PDE4/cAMP调节”的机制链，但尚未形成随机疗效证据；产品仍是高弹性、单一二元催化资产。

公司产品组合和企业间竞争（竞争格局单源）

PALI-2108的竞争支点不是单纯证明PDE4可抗炎，而是用肠道局部激活在UC/CD中同时交付足够疗效与低停药率。现有JAK、S1P、IL-23和整合素疗法已抬高疗效基准，ASCENTRA-UC的随机缓解、内镜/组织学一致性与15/30mg剂量安全差异将决定其能否获得位置；单资产结构使这一读出对Palisade估值没有组合缓冲。

• 本公司布局：Palisade当前只有PALI-2108主动推进；PALI-1908为无近期开发计划的许可长尾资产。单资产让ASCENTRA-UC成功对估值贡献集中，也使失败没有组合缓冲。
• 与PDE4药比较：阿普米司特验证口服PDE4可商业化，也建立胃肠/体重/头痛耐受基线；外用罗氟司特说明局部化能改善治疗窗。PALI-2108将局部化放在肠道，尚需人体随机数据证明。
• 与UC口服药比较：乌帕替尼和奥扎莫德已有确定性标签与医生经验；PALI-2108若疗效只接近中等、但安全/便捷明显更优，可切入不愿使用系统免疫抑制者，若缓解率不足则难仅靠机制差异获得份额。
• 与CD生物制剂比较：利生奇珠单抗、维得利珠单抗等已覆盖炎症控制；PALI-2108的增量必须来自口服、局部治疗窗或对纤维化/狭窄过程的额外作用。
• 格局展望：UC Phase 2决定其能否成为差异化口服药，CD项目决定机制能否扩展到跨壁与纤维化病理；两者共同结果而非单个生物标志物决定平台价值。

商业化历程（商业判断单源）

销售峰值：不提供峰值销售预测。ASCENTRA尚未首例，UC和CD的剂量、疗效、标签、定价与竞争份额均未验证；在随机Phase 2前用患者总数直接外推销售会放大单资产估值偏差。

重点对标：已上市的JAK、S1P、IL-23和整合素药物定义疗效与安全基准；PDE4内部对标用于治疗窗，不等同于IBD商业替代关系。

授权与合作（BD）

• 全球权益：Palisade于2023年9月从Giiant取得PALI-2108和PALI-1908全球独家、可多级再许可的开发、制造和商业化权，协议为长期安排。
• 开发责任：2024年10月达到协议定义的Phase I概念验证后，Palisade承担100%的开发、制造、监管与商业化成本。
• 付款条款：对第三方销售/再许可的调整后总收入支付中个位数比例；全部许可付款受极低八位数美元级总帽约束。FSCD首例于2025年10月触发$0.235M现金付款，剩余一项潜在里程碑为低七位数美元级。
• 开发合作：Crohn's & Colitis Foundation最高提供$0.5M支持Phase Ib；PSI负责ASCENTRA-UC全球执行，Iterative Health协助入组。服务商不持药物区域权益。
• 专利边界：公司依赖Giiant许可专利/申请及自身开发数据；页面不在缺少专利家族逐项核验时给出确定到期年。

里程碑和催化剂（估值判断单源）

• 2026年H2：ASCENTRA-UC预计首例；实际启动、站点开放与入组速度是IND许可后的首个执行验证。
• 2026年H2：ASCENTRA-CD预计提交IND；若适应症和结构终点被弱化，FSCD差异化叙事可能收缩。
• 2027年H2：ASCENTRA-UC预计Week12主要疗效结果；关键不是单一p值，而是15/30mg剂量反应、临床缓解、内镜/HEMI和停药率的一致性。
• 2028年初：公司指引的CD Phase II主要结果；该时间线受IND、首例和入组影响。
• 多头情景：局部暴露转化为接近高效口服疗法的缓解率，同时明显减少PDE4类停药，支持UC/CD双适应症扩展。
• 空头情景：N=5信号在随机试验回归、QD暴露不足、PDE4不良反应重现或患者入组延迟；单资产结构会放大估值回撤。
• 资本约束：现有现金覆盖公司指引中的两项主要读出，但Phase III与商业化仍需新增融资或BD。

产品年表