Defactinib

一句话投资定位：Defactinib是首个作为获批组合成分进入市场的FAK/PYK2抑制剂，负责切断MAPK抑制后的黏附与耐药反馈；其商业收入和临床获益均与avutometinib绑定，不能据co-pack标签宣称FAK单药已被验证。

分子与机制

Defactinib为口服ATP竞争性小分子，抑制FAK/PTK2与同家族PYK2/PTK2B。FAK整合整合素、受体酪氨酸激酶和细胞骨架信号，参与黏附、生存、迁移及基质相互作用；MAPK抑制可诱导FAK代偿激活，因此与Avutometinib组合的逻辑是同时抑制肿瘤驱动和适应性耐药。

公司还在临床前材料中描述其对免疫抑制细胞和基质的调节，但获批证据未单独证明这些微环境效应对人群疗效的贡献。本页不把下游T细胞或基质变化列为直接靶点。

获批证据

FAKZYNJA与AVMAPKI于2025年5月8日共同获得FDA加速批准，用于既往接受全身治疗的KRAS突变复发性LGSOC成人；不是defactinib单药批准。RAMP 201支持集中N=57，组合BICR确认ORR 44%（25/57；95%CI 31%—58%），DOR 3.3—31.1个月。

RAMP 301（NCT06072781）是持续批准所需确证试验，比较组合与化疗/内分泌治疗；2025年12月完成扩组入组，计划2027年中读出BICR PFS。组合的眼、皮肤、肝、肌肉和胚胎毒性需要整体管理，不能按单项药物完全拆分归因。

胰腺癌组合

RAMP 205（NCT05669482）在一线转移性PDAC将defactinib和avutometinib加入吉西他滨/nab-paclitaxel。29名RP2D患者截至2026年6月5日确认ORR 52%、6个月PFS率68%、6个月OS率86%，无新安全信号；单臂设计、化疗背景和未成熟生存使defactinib的独立贡献不可分辨。

权益与竞争边界

Verastem于2012年从Pfizer取得包含defactinib在内的FAK抑制剂全球独家研究、开发、制造和商业化权利。历史支付$1.5M及股票，潜在开发里程碑最高$2M、监管和商业里程碑最高$110M，未来净销售版税为大个位数至中双位数。

Defactinib证明FAK家族可以进入获批组合，但不证明在其他肿瘤中单药有效。后续价值应看确证PFS、组合中剂量强度、停药和生物标志物，而非仅以“首个FAK”标签估值。