FAK（PTK2）

一句话投资定位：FAK是整合细胞黏附、存活和治疗反馈的非受体激酶；Defactinib已作为AVMAPKI联合成分获得FDA加速批准，但真正的靶点验证仍绑定特定组合和KRAS突变LGSOC，不能外推为广谱FAK单药成功。

生物学与信号

FAK由PTK2编码，位于黏着斑信号复合体。整合素聚集、受体酪氨酸激酶和机械力可促进FAK Y397自磷酸化，随后募集SRC家族及PI3K等蛋白，连接细胞骨架重排、黏附、迁移和生存。FAK不只存在于恶性细胞，也参与基质和免疫细胞行为，因此组织背景影响药理。

RAS—RAF—MEK通路被抑制后，黏附/FAK信号可构成适应性旁路。Verastem用Avutometinib钳制RAF/MEK、用defactinib抑制FAK/PYK2，试图同时压制驱动和反馈；这是一种组合机制，不是所有MAPK抑制剂都必然需要FAK联合。

成药性与风险

FAK为胞内激酶，ATP口袋可被小分子结合。Open Targets把PTK2列为高质量口袋/可成药家族，并记录defactinib、ifebemtinib等临床药物。FAK与PYK2口袋同源，双重抑制可能提高覆盖，也使单靶点贡献和组织选择性更难拆分。

机制风险包括正常黏附、血管、伤口修复和免疫功能受扰；临床还需区分药物本身毒性与组合伙伴的皮肤、眼、肝和肌肉毒性。靶点广泛表达使“肿瘤特异治疗窗”需要剂量和生物标志物验证。

关联药物与证据