疟疾

一句话：由疟原虫（Plasmodium falciparum 恶性疟最致命、P. vivax 间日疟最广分布）通过按蚊（Anopheles）叮咬传播的全球最重要的寄生虫病之一，WHO 估计 2023 年全球约 2.63 亿例病例、59.7 万死亡（WHO 2024 疟疾报告）；现有 RTS,S/AS01（Mosquirix）与 R21/Matrix-M 两种重组蛋白疫苗获批，BioNTech BNT165 mRNA 疟疾疫苗在 Ph1 推进，是 mRNA 平台向公共卫生领域拓展的关键标的。

症状与转归

• 典型症状：发作性高热（每 48–72 小时一次，与疟原虫红细胞内期裂体增殖周期对应）、寒战、出汗、头痛、肌痛、恶心呕吐、贫血（红细胞破裂导致）。
• 重症表现（恶性疟为主）：脑型疟（意识障碍、抽搐、昏迷）、严重贫血、急性肾损伤（黑尿热）、ARDS、低血糖、循环衰竭——致死率高（ untreated 恶性疟死亡率接近 100%）。
• 患者感受与生活质量：发热发作严重影响劳动能力；儿童重症疟疾幸存者可有神经系统后遗症（认知障碍）；孕妇感染导致流产、低出生体重、母婴死亡风险升高。
• 病程发展与转归：及时用青蒿素联合疗法（ACT）多数可治愈；间日疟/卵形疟可有肝内休眠体（hypnozoite）导致复发（数月–数年后），需用伯氨喹/他非诺喹根治；耐药（如非洲大湖地区 P. falciparum 对 ACT 耐药信号）与杀虫剂耐药蚊是持续威胁。

流行病学

• 全球（WHO 2024 疟疾报告，反映 2023 年数据）：
  • 病例：约 2.63 亿例（2023 年，较 2015 年 2.32 亿上升）；
  • 死亡：约 59.7 万例（2023 年，5 岁以下儿童占 ~76%）；
  • 流行区：WHO 非洲区（占病例 ~94%、死亡 ~95%）为主，东南亚区（印度、印尼）、东地中海区、美洲区次之。
• 中国：2021 年 WHO 认证中国消除疟疾（本土病例 0），但输入性病例（非洲/东南亚返回）每年约 1,000–3,000 例（待核实），需诊断与治疗能力储备。
• 风险因素：流行区居住/旅行、缺乏防蚊措施、孕妇、5 岁以下儿童、HIV 共感染、免疫抑制。
• 趋势：2000–2015 年 WHO 控疟大幅降低死亡率（-60%），但 2015–2023 年进展停滞，COVID-19 进一步干扰；疫苗（RTS,S、R21）大规模部署与新药/mRNA 疫苗是下一代工具。

疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标

疾病诊断

• 显微镜镜检（金标准）：外周血涂片（厚/薄涂片）Giemsa 染色，区分疟原虫种与密度（每微升寄生虫数）；
• 快速诊断检测（RDT）：基于 HRP-2（P. falciparum）或乳酸脱氢酶（pLDH）抗原检测，流行区现场标准；
• PCR：灵敏度最高，可精确分种，用于疑难病例与耐药监测；
• 分种关键：P. falciparum（最致命，需紧急治疗）、P. vivax（复发，需根治休眠体）、P. malariae、P. ovale、P. knowlesi（东南亚猴疟）。

患者群划分

• 按疟原虫种：
  • P. falciparum（恶性疟）：非洲主导，最致命，重症率高；
  • P. vivax（间日疟）：非洲以外广分布，复发（休眠体）；
  • 其他（P. malariae、P. ovale、P. knowlesi）较少。
• 按严重程度：
  • 无并发症疟疾：发热/寒战，无器官衰竭；
  • 重症疟疾：脑型疟、严重贫血、ARDS、AKI、低血糖等——紧急治疗。
• 按年龄/免疫状态：
  • 5 岁以下儿童（流行区）：重症与死亡高风险，疫苗首要目标人群；
  • 孕妇：流产、低出生体重、母婴传播风险；
  • 非免疫成人（旅行者/输入性病例）：重症风险高。

临床有效性指标

• 疫苗临床试验：
  • 主要终点：临床疟疾病例数（time-to-first clinical episode）、重症疟疾、寄生虫密度（PCR-corrected）；
  • 次要终点：抗体应答（抗 CSP 抗体滴度，RTS/S/R21 主要机制）、T 细胞应答；
• 治疗试验：28/42 天寄生虫清除率（PCR-corrected）、复发率（间日疟）、重症转化率。

疾病簇和相关疾病

• 与其他热带寄生虫病（Neglected Tropical Diseases, NTDs）：利什曼病、非洲人类锥虫病、Chagas 病、血吸虫病——同在热带/亚热带流行，公共卫生策略相近；
• 与 HIV/AIDS、结核病：同列 WHO"三大传染病"（HIV/TB/Malaria），全球基金（Global Fund）共同资助；共感染加重病情；
• 与登革热、寨卡、黄热病：同蚊媒传染病（不同蚊种），流行病学防控相关。

治疗范式

（本页为最细分页）

无并发症 P. falciparum 疟疾（1L）

• 青蒿素联合疗法（ACT）（WHO 1L 推荐）：
  • 青蒿琥酯 + 阿莫地喹（AS-AQ）；
  • 蒿甲醚 + 苯芴醇（Coartem，artemether-lumefantrine）——最广泛使用；
  • 双氢青蒿素 + 哌喹（DHA-PPQ）；
  • 疗程 3 天，治愈率 > 95%（敏感地区）。
• 担忧：大湖地区（卢旺达、乌干达等）报告 ACT 耐药信号（artemisinin partial resistance，kelch13 突变），新药（如 cipargamin、GSK MMV390048）在研。

无并发症 P. vivax/ovale 疟疾

• ACT + 根治：
  • ACT（清除血期疟原虫）；
  • 伯氨喹（primaquine） 或 他非诺喹（tafenoquine，Krintafel，GSK）：清除肝内休眠体（hypnozoite），防复发；
  • G6PD 检测必需（伯氨喹/他非诺喹可致 G6PD 缺乏者严重溶血）。

重症疟疾

• 静脉青蒿琥酯（IV artesunate）（WHO 1L，全球标准）：
  • 显著优于奎宁（死亡率降低 ~35%，SEAQUAMMAT 试验）；
  • 疗程 ≥ 24 小时，后转为 ACT 口服序贯。

预防

• 化学预防：
  • 孕妇间歇性预防治疗（IPTp）：磺胺多辛-乙胺嘧啶（SP），妊娠中期/晚期各 ≥ 3 剂；
  • 季节性疟疾化学预防（SMC）：非洲萨赫勒地区儿童每月 SP + 阿莫地喹；
  • 旅行者预防：阿托伐醌-氯胍（Malarone）、多西环素、甲氟喹。
• 疫苗（已上市）：
  • RTS,S/AS01（Mosquirix，GSK）：2015 EMA 推荐、2021 WHO 推荐，3–4 剂，临床疟疾保护效力 ~30–40%（4 年随访）——非洲儿童试点部署（加纳、肯尼亚、马拉维）；
  • R21/Matrix-M（Oxford + Serum Institute of India）：2023 WHO 推荐，效力更高 ~66–75%（季节性传播区，6 个月随访），成本更低（$2–4/剂），2024 起大规模部署（非洲）；
• 防蚊：长效杀虫剂处理蚊帐（LLIN）、室内残留喷洒（IRS）。

治疗范式演变

• 17 世纪：金鸡纳树皮（奎宁前体）治疗；
• 20 世纪上半叶：奎宁合成衍生物（氯喹，1940s）；
• 20 世纪中叶：氯喹 resistance 出现（1957 泰国边界、1970s 非洲），致疟疾反弹；
• 1970s：中国发现青蒿素（屠呦呦，2015 诺贝尔奖），ACT 成为 1L；
• 2000s–2010s：ACT 大规模部署 + 蚊帐 + RDT（诊断），死亡率降 60%；
• 2020s：RTS,S 与 R21 疫苗获批 + 大规模部署——首次有疟疾疫苗进入常规免疫；
• 未来趋势：mRNA 疫苗（BioNTech BNT165）、单克隆抗体（如 L9LS，靶向 CSP）、新机制药物（cipargamin）。

药物研发前沿

已上市疫苗

• RTS,S/AS01（GSK Mosquirix）：重组蛋白（CSP 重复 + NANP）+ AS01 佐剂；3–4 剂；保护效力 ~30–40%（4 年）；非洲试点部署 ~200 万儿童（2019–2023）；
• R21/Matrix-M（Oxford/Serum Institute）：重组蛋白（CSP）+ Matrix-M 佐剂；保护效力 ~66–75%（季节性传播区）；成本 $2–4/剂；2023 WHO 推荐，2024 起大规模部署——首个保护效力 > WHO 75% 目标的疫苗。

mRNA 疫苗（BioNTech 差异化方向）

• BNT165（BioNTech）：多抗原 mRNA 疫苗（编码 CSP 等多个疟原虫抗原），Ph1/2a 推进（NCT06069544）；
  • 2024年9月 FDA 对 BNT165e 变体施加 clinical hold（具体原因公司未公开，需更改方案），BNT165b1 等其他变体继续推进；
  • 差异化：mRNA 平台可快速优化抗原组合、与 COVID mRNA 疫苗技术同源、BioNTech 在非洲卢旺达建 mRNA 生产设施（公共卫生可及性布局）；
• 挑战：疟原虫复杂生命周期（蚊子-肝-血-配子体多阶段）、免疫逃逸、抗原多样性、自然感染不诱导强效持久免疫（疫苗设计难度高于病毒）。

新药

• Cipargamin（KAF156，Novartis + MMV）：新型 imidazolopiperazine，Ph2b 推进；
• MMV390048（GSK + MMV）：氨基吡啶类，Ph2；
• ZRL19b 等：早期；
• 单克隆抗体：L9LS（anti-CSP，靶向子孢子），Ph2 概念验证（NEJM 2023，儿童保护效力 ~67%）。

重点临床指标

• 疫苗：临床疟疾病例数降低（vs 12 个月随访）、抗体滴度、重症/死亡率；
• 新药：寄生虫清除时间、28/42 天治愈率、耐药信号；
• 单抗：感染率（首例寄生虫血症时间）。

疾病投资前瞻

• 患者群规模：全球 ~2.63 亿例/年，非洲主导，是传染病最大未满足需求之一；
• 未满足需求：
  • 现有疫苗保护效力不足 / 短期（RTS,S ~30–40%，R21 ~66–75% 但仍低于病毒疫苗水平）；
  • 耐药 ACT 出现（大湖地区）；
  • 根除间日疟休眠体需 G6PD 检测配套；
• 关键靶点与药物：
  • CSP（环子孢子蛋白）：RTS/S、R21、BioNTech BNT165 共同靶点；
  • 新机制药物（cipargamin、MMV390048）；
  • 单克隆抗体（L9LS）；
• 投资落点：
  • 公共卫生市场（Gavi/Global Fund/WHO 采购）为主，商业化规模远低于肿瘤/慢性病；
  • mRNA 疫苗（BNT165）若成功，差异化于重组蛋白平台（抗原组合灵活 + 与 BioNTech 卢旺达生产设施协同）；
  • 新药（cipargamin）针对耐药市场。

一句话综述：疟疾是全球公共卫生最大挑战之一（~2.6 亿例/年），现有 RTS,S/R21 重组蛋白疫苗保护效力有限、ACT 耐药出现，BioNTech BNT165 mRNA 疫苗与新药/单抗是下一代工具，投资价值以公共卫生影响 + mRNA 平台差异化为主而非纯商业规模。