原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC
一句话：SRC是SRC家族原型非受体酪氨酸激酶，连接RTK、整合素、黏着斑和细胞骨架信号；多靶点TKI已证明其ATP口袋可药，但在实体瘤中把SRC催化/支架依赖转化为选择性临床获益仍未完成验证。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 基因/蛋白：人 SRC 编码 536 aa 的非受体酪氨酸激酶。
- 结构：N端脂化膜定位区连接SH3、SH2、激酶结构域和C端调控尾。C端抑制性磷酸化与SH2/SH3内分子结合维持闭合构象；去磷酸化和激活环自磷酸化释放活性。
- 功能：受EGFR等RTK、整合素、GPCR、细胞因子受体和免疫受体激活，调控黏附、迁移、细胞骨架、增殖、凋亡和转化。
- 催化/支架二重性：SRC既磷酸化底物，也通过SH2/SH3组织FAK、黏附和RTK复合体。只抑制ATP催化可能不能完全消除支架信号。
疾病相关
- SRC在多类实体瘤中可因RTK上游激活、黏附信号或耐药适应而高活化，但不像经典驱动突变那样拥有统一、单一的基因定义人群。
- 在NSCLC中，SRC/SFK可能参与EGFR或ALK抑制剂后的旁路存活；这种关联需要在具体耐药背景中验证，不能把“p-SRC升高”视作通用伴随诊断。
- NF2/LATS/YAP、FAT1和黏附通路改变可与SRC依赖相交，但不同肿瘤和共突变会改变敏感性。
成药性
- ATP口袋可由dasatinib、bosutinib等多靶点TKI抑制，证明化学成药性。
- SRC家族激酶口袋高度同源，使“强效且仅抑制SRC”困难；临床差异可能来自构象、停留时间、组织分布和不抑制ABL等脱靶。
- NXP900被设计为Type 1.5构象锁定抑制剂，同时抑制催化和支架功能；这是机制假设，需以人体PD和疗效验证。
On-target / 脱靶毒性
- SRC参与血小板、骨代谢、免疫、内皮和黏附信号；广泛抑制可能带来出血、液体潴留、骨/免疫或胃肠道影响。
- 多靶点SFK/ABL药物的胸腔积液、骨髓抑制等不能全部归因于SRC；选择性药物仍需单独建立安全谱。
- 与EGFR/ALK抑制剂联用时，CYP相互作用和叠加胃肠道/心电/肝毒性是独立风险。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 关键限制 |
|---|---|---|---|
| 多靶点ATP竞争TKI | dasatinib、bosutinib | 已有人体暴露和SFK抑制验证 | ABL及其他激酶脱靶；实体瘤选择性不足 |
| 构象锁定选择性小分子 | NXP900 | 兼顾催化与支架功能；不以ABL为主要靶点 | Phase 1；标志物与疗效尚未验证 |
| PROTAC/降解 | 临床前/早期研究 | 可同时去除催化和支架蛋白 | 细胞递送、选择性和正常组织功能风险 |
| 通路组合 | EGFR/ALK/FAK抑制剂联用 | 针对旁路耐药 | 患者异质、毒性叠加、因果难拆分 |
靶点药物竞争格局
| 药物 | 企业 | 靶点形式 | 阶段/标签 | SRC证据边界 |
|---|---|---|---|---|
| Sprycel/dasatinib | BMS | BCR-ABL/SFK多靶点TKI | 已上市；CML/Ph+ ALL | 证明口服SFK抑制可行，不是SRC实体瘤标签 |
| Bosulif/bosutinib | Pfizer | BCR-ABL/SFK多靶点TKI | 已上市；CML | 同样受多靶点和疾病背景限制 |
| NXP900 | Nuvectis | SRC/YES1 Type 1.5 | Phase 1 | 150mg+约90% p-SRC抑制；成熟ORR未披露 |
竞争逻辑：SRC项目的门槛不是再证明ATP口袋可结合，而是定义真正依赖SRC催化/支架的患者、建立可复现PD，并在不依赖ABL等广谱抑制时产生持久缓解。
核心适应症及拓展
- 当前临床验证：NXP900在分子分层实体瘤单药和EGFRm NSCLC奥希替尼联用中评估。
- 探索队列：YES1/TYMS扩增或FAT1突变NSCLC、NF2突变肾癌/间皮瘤及其他Hippo/黏附通路改变。
- 失败经验启示：历史广谱SRC抑制剂在未分层实体瘤中的结果不稳定，说明靶点需要机制性患者选择，而非泛癌种使用。
- 投资判断：SRC的生物学广、成药性高，但“广泛参与”不等于“单靶依赖”；价值取决于伴随诊断、构象机制和治疗窗三者同时成立。