Sclerostin / SOST（硬骨化素）
一句话：硬骨化素（SOST 基因编码的分泌型糖蛋白）——由骨细胞分泌的内源性 Wnt/β-catenin 通路抑制剂，是骨重建关键负调节因子。靶向 sclerostin 单抗可双重机制促骨形成+减骨吸收。代表药物：romosozumab（安进/UCB，2019 首批，严重骨质疏松）。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
Sclerostin 是 SOST 基因编码的分泌型糖蛋白，主要由骨细胞（osteocyte）分泌，结合 LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）辅受体，抑制 Wnt/β-catenin 通路。Wnt 通路是成骨细胞分化、骨形成的关键正向信号；sclerostin 通过阻断 Wnt-LRP5/6-Frizzled 复合物形成、降低成骨细胞活性与骨形成。SOST 突变失活导致骨硬化症（van Buchem 病/硬化性骨化病）——骨密度显著升高、骨折减少，提示抑制 sclerostin 可增加骨形成。
疾病相关
- 骨质疏松（绝经后、男性、糖皮质激素诱导）——主要可药适应症；
- 骨硬化症——SOST 失活（机制反向，治疗方向为抑制 sclerostin 模拟表型）；
- 骨折愈合（在研）；
- 骨转移（在研，与 RANKL 抑制剂联用）；
- 骨关节炎（早期，探索）；
- 牙周病/种植体骨整合（早期）。
成药性
Sclerostin 是分泌型糖蛋白，可用单克隆抗体中和。代表：
- Romosozumab（AMG 785，安进/UCB，2019 首批）——人源化 IgG2 单抗，每月 210 mg × 12 次；
- Blosozumab（Eli Lilly 礼来）——因疗效/安全性数据不及 romosozumab 退场；
- Setrusumab（Mereo BioPharma/Ultragenyx）——用于成骨不全症（OI），2024 Ph2 ORPHAN 数据；
- 新型口服 Wnt 通路调节剂：LIT-001（利摩瑞尔）、WAY-316606（早期）。
On-target / 脱靶毒性
- 心血管事件（关键警示）：ARCH Ph3 中 romosozumab 组心肌梗死、卒中、心血管死亡发生率高于 alendronate（虽 FRAME Ph3 vs 安慰剂未显著差异），FDA 黑框警示；既往 1 年内心梗/卒中患者禁用；
- 注射部位反应、关节痛；
- 颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（罕见，与 Prolia/denosumab 警示一致）；
- 过敏反应（罕见）。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 单抗 | romosozumab（安进/UCB） | 双重机制（促形成+减吸收）、12 月疗程 | 心血管黑框、注射、12 月时限 |
| 单抗（成骨不全症） | setrusumab（Mereo/Ultragenyx） | OI 罕见病独家 | 早期 |
| 口服 Wnt 调节剂 | LIT-001、WAY-316606 | 口服便利 | 早期、安全性未知 |
| LRP5/6 激动剂（非 sclerostin 路径） | 在研 | 直接激活 Wnt | 早期 |
未来趋势：心血管警示限制 romosozumab 渗透；罕见病（成骨不全症、骨硬化症反向）拓展；口服 Wnt 通路调节剂（早期）。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| romosozumab | 安进/UCB | 人源化 IgG2 单抗 | 已上市（美2019） | 严重骨质疏松（高骨折风险） | 双重机制、12 月疗程 | $21 亿 |
| Setrusumab | Mereo/Ultragenyx | 单抗 | III 期 | 成骨不全症（OI） | OI 罕见病独家 | — |
| Blosozumab | Eli Lilly | 单抗 | 终止 | 骨质疏松 | 退场 | — |
研发失败史：Blosozumab（礼来）因疗效/安全性不及 romosozumab 终止；romosozumab 2017年7月 EMA CHMP 首次负面意见、2019 重新审核附条件批准。
竞争逻辑及展望：Sclerostin 单抗赛道romosozumab 独家上市；促形成剂赛道竞争（PTH/PTHrP 类似物 teriparatide/abaloparatide、新一代口服 Wnt 调节剂）；罕见病（OI）是下一前沿。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：严重骨质疏松（高骨折风险，绝经后/男性）。
- 潜力适应症：成骨不全症（OI）、骨折愈合、骨转移、骨关节炎、牙周病。
- 市场规模排序（待核实）：骨质疏松（全球 ~$150 亿，含 Prolia/Forteo 等）、OI（$2–3 亿）、骨折愈合（$5–10 亿）。
一句话投资观点：Sclerostin 是罕见双重机制靶点（促形成+减吸收），romosozumab 在严重骨质疏松段独占，心血管警示是主要限制；罕见病拓展与新型 Wnt 通路调节剂是增长方向。