OX40 (TNFRSF4/CD134)
一句话：OX40 是活化 T 细胞上的共刺激受体，自免适应症的拮抗路线已取得 III 期疗效，但 rocatinlimab 于 2026年3月因恶性肿瘤相关安全担忧停止全部试验；后续价值集中在非 T 细胞耗竭抗体能否保留疗效并改善长期免疫监视。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子身份：TNFRSF4编码 I 型跨膜 TNF 受体家族蛋白 OX40/CD134，主要在抗原激活后的 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞和部分 Treg 上诱导表达。
- 信号传导：OX40L（TNFSF4）结合后募集 TRAF2/3/5，激活 NF-κB、PI3K–AKT 和存活信号，延长效应 T 细胞扩增、细胞因子分泌和记忆形成。
- 方向依赖：自免中阻断 OX40–OX40L 可抑制致病 T 细胞；肿瘤中激动 OX40 旨在增强效应 T 细胞和削弱 Treg 抑制，二者药理方向相反。
疾病相关
- 炎症/自免：特应性皮炎、斑秃和 哮喘中活化致病 T 细胞提供受体表达基础；受体拮抗可影响多种 Th 亚群，覆盖面可能宽于单一细胞因子阻断。
- 肿瘤：实体瘤浸润 T 细胞可表达 OX40，但受体需要先被抗原激活；单药激动在人体中的信号弱于动物模型，时间顺序和交联强度影响疗效。
- 遗传证据：OX40 缺陷与免疫缺陷相关，提示长期强抑制可能影响抗病毒和肿瘤免疫监视。
成药性
- 胞外可及：单抗可阻断 OX40L、耗竭 OX40⁺ T 细胞或作为激动剂聚簇受体；Fc 工程决定 ADCC、半衰期和激动交联能力。
- 设计分化：rocatinlimab 为抑制并减少 OX40⁺致病 T 细胞的抗体；IMG-007 采用 ADCC-silenced、非耗竭设计并延长半衰期，目标每 12 周给药。
- 双特异定位：KN052 通过 PD-L1 臂把 OX40 激动更靠近肿瘤免疫突触，试图提高条件性聚簇并减少外周激活。
On-target / 脱靶毒性
- 免疫监视：持续抑制或耗竭 OX40⁺活化 T 细胞可能增加感染与病毒/免疫相关恶性肿瘤风险；2026 年 rocatinlimab 出现新增确诊和疑似 Kaposi 肉瘤信号。
- 激动风险：OX40 激动可能引起细胞因子相关反应、发热和免疫介导毒性，效应取决于 Fc 交联和剂量。
- 长期不确定性：慢性皮肤病需要多年暴露，短期 EASI/SALT 改善不足以覆盖长期免疫监视风险，必须依赖大型延长期和上市后监测。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 耗竭/抑制型 OX40 单抗 | rocatinlimab | III 期证明特应性皮炎疗效和持续效应 | 2026年全部试验停止；恶性肿瘤与 Kaposi 肉瘤机制担忧 |
| 非耗竭 OX40 拮抗单抗 | IMG-007 | ADCC-silenced；半衰期约 31–37 天；目标 Q12W | IIb，尚无长期大样本安全性或与已上市生物制剂头对头数据 |
| OX40 激动单抗 | ABBV-368 | 直接增强活化 T 细胞，适合肿瘤组合 | 临床信号有限；需适当 Fc 交联，系统性免疫毒性 |
| PD-L1/OX40 双抗 | KN052 | 同时解除 PD-L1 抑制并条件性激动 OX40 | I/II 期；双臂贡献、剂量与生物标志物尚未确认 |
量化解读：四种路线中，1 个 III 期项目已因安全性停止，1 个 IIb、1 个 I/II、1 个 I 期；IMG-007 的差异化是把给药间隔延至 12 周且避免 T 细胞耗竭，但长期安全样本量远小于 rocatinlimab 超过 3,300 例的 ROCKET III 期计划。
未来趋势：自免方向需比较耗竭、非耗竭和 OX40L 阻断对长期免疫监视的影响；肿瘤方向需用条件性激动和组合设计提高受体聚簇。Kaposi 肉瘤信号使长期恶性肿瘤监测成为同靶项目的必要风险项。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| rocatinlimab | 安进/协和麒麟 | 抗 OX40 单抗；抑制并减少 OX40⁺ T 细胞 | 2026年3月全部临床停止 | 特应性皮炎、哮喘等 | ROCKET 计划曾入组超 3300 例；安全信号改变获益-风险 |
| IMG-007 | 和黄医药原研/ImageneBio | 非耗竭、长效抗 OX40 单抗 | AD IIb；AA IIa完成 | 特应性皮炎、斑秃 | ADCC-silenced；ADAPTIVE 220 例；目标 Q12W |
| ABBV-368 | 艾伯维 | OX40 激动单抗 | I 期 | 晚期实体瘤 | 与 TLR9/PD-1/化疗组合探索 |
| KN052 | 康宁杰瑞 | PD-L1/OX40 双抗 | I/II 期 | 晚期实体瘤 | PD-L1 亲和力约 2.38 nM、OX40 约 11.9 nM |
量化解读：自免端最高剩余项目为 220 例 IIb，对照已停止项目的 III 期数据库超过 3,300 例；肿瘤端仍为 I–II 期且无注册性数据。非耗竭设计降低风险的假设需要更大的暴露人年，而非仅用短期无事件作结论。
研发失败史：rocatinlimab 在两项 III 期中已显示疗效，但 2026 年安全更新发现新增 1 例确诊、1 例疑似 Kaposi 肉瘤，另有此前 1 例确诊，公司判断潜在风险可能超过收益并停止全部试验。肿瘤端，早期 OX40 激动项目在人体中的缓解有限，提示动物模型中的强共刺激效应不易直接转化。
竞争逻辑及展望：特应性皮炎现有生物制剂和 JAK 抑制剂已有成熟疗效，OX40 项目需同时提供长给药间隔、持续缓解和可接受长期安全；IMG-007 的关键是 2026Q4 预计 IIb 结果及后续安全累积。肿瘤双抗需证明条件性激动优于单纯 PD-(L)1 阻断。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：OX40 拮抗在 特应性皮炎 III 期显示临床疗效，但截至 2026年7月无获批产品，且 rocatinlimab 已停止。
- 潜力适应症：斑秃、哮喘及其他 T 细胞驱动慢性炎症；肿瘤方向为条件性 OX40 激动组合。
- 市场规模排序：① 特应性皮炎，患者量和生物制剂市场最大，但安全门槛上升；② 哮喘，患者量大且需表型富集；③ 斑秃，JAK 抑制剂已验证市场但长期安全敏感；④ 肿瘤，适应症广但人体药效验证最弱。金额待产品恢复后期开发后核实。
一句话投资观点：OX40 已从疗效验证转入长期安全重新定价；非耗竭 IMG-007 是当前关键验证项目，但在获得数百例以上长期暴露前，不能把 Fc 设计直接等同于风险解除。