FOLH1 (PSMA)
一句话：FOLH1 编码的 PSMA 是前列腺癌已被 PET 成像和^177Lu-PSMA-617验证的表面靶点；下一代竞争从“能否识别 PSMA”转向患者选择、正常组织暴露、病灶异质和放射配体/T 细胞衔接器/ADC 各自的治疗窗。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子与定位：FOLH1/PSMA 是 II 型单次跨膜糖蛋白，胞外区具有谷氨酸羧肽酶活性；神经系统中又称 NAALADase/GCPII，可水解 NAAG，肠道同源功能涉及叶酸底物处理。
疾病相关
- 肿瘤表达：前列腺癌常高表达 PSMA，晚期和去势抵抗阶段可进一步富集，因此可用放射标记小分子配体进行 PET 分层与核素治疗。表达并非所有病灶均匀，PSMA 阴性/低表达或异质病灶会造成筛选失败和治疗逃逸。
成药性
PSMA 具有较大的胞外结构域、可内化、可被小分子配体和抗体识别，已同时支持诊断显像、放射配体及多种免疫/偶联形式。FDA 于 2025-03 扩大 Pluvicto 适应症至既往 ARPI 后、适合延迟税烷或已接受税烷的 PSMA 阳性mCRPC，提供了靶点最强临床验证；但这一验证不能直接转移为 TCE 或 ADC 的安全和疗效。
On-target / 脱靶毒性
- 正常组织：肾、唾液/泪腺、小肠及部分正常前列腺可表达 FOLH1。不同药物形式的实际暴露不同，但口干、肾/骨髓毒性或 on-target/off-tumor T 细胞效应必须按构型观察，不能仅凭“前列腺特异”名称忽略。
药物形式比较
| 形式 | 代表 | 主要优势 | 主要约束 |
|---|---|---|---|
| 放射配体 | Pluvicto | PET 选择患者；随机试验和获批生存/进展证据 | 放射同位素、中心能力、骨髓/肾/唾液腺暴露及 PSMA 阴性病灶 |
| 肿瘤激活 TCE | JANX007 | 非放射 T 细胞杀伤；已有 Phase 1 PSA/影像/rPFS | CRS、重复静脉给药、蛋白酶与 PSMA 异质；无随机后期证据 |
| 双重屏蔽 TCE | JANX014 | 同时屏蔽 PSMA 与 CD3 端的治疗窗假设 | 仅首例入组；激活不足与复杂 PK 未知 |
| PSMA 定位共刺激 | JANX013 | 设计与 JANX007 联用，提供 CD28 共刺激 | 临床前；协同与炎症风险均无人体验证 |
| ADC/抗体偶联 | 多项在研 | 可利用内化递送载荷 | 正常组织表达、载荷毒性和既往多项临床挫折 |
靶点药物竞争格局
| 药物/项目 | 企业 | 阶段 | 适应症 | 当前可解释证据 |
|---|---|---|---|---|
| Pluvicto | Novartis | 已上市 | PSMA 阳性mCRPC | 2025 年 FDA 扩展至部分税烷前患者；需 PSMA PET 选择 |
| JANX007 | Janux | Phase 1/1b | mCRPC | 109 人接受治疗；RECIST 可评估 27 人中确认/未确认 PR 30%，单臂早期 |
| JANX014 | Janux | Phase 1 | mCRPC | 2026-04 首例入组；无人体结果 |
| JANX013 | Janux | 临床前 | mCRPC 组合开发 | 计划 2026H2 进入临床；无注册号或人体数据 |
竞争逻辑：放射配体已证明 PSMA 阳性人群可获得临床获益，免疫类资产需要回答不同问题：是否能在既往放射配体或更早线建立足够深且持久的肿瘤杀伤、是否能门诊和长期给药、是否受病灶蛋白酶/抗原异质限制。结构上的“屏蔽更多”不是优效证据。
核心适应症与分层
- mCRPC：目前最成熟的治疗场景。PSMA PET 阳性是 Pluvicto 选药基础；TCE 试验还需按既往 ARPI、税烷、PARP、放射配体及内脏病灶分层。
- 更早前列腺癌：更高抗原表达、较少治疗耗竭可能提高免疫反应，但安全容忍度和已有 ARPI/化疗标准也更高；需随机试验而非把末线应答直接前移。
- 其他实体瘤新生血管/肿瘤表达：机制和表达报告不等于可治疗人群，需确认肿瘤细胞可及表达及正常组织治疗窗，不按广泛实体瘤总市场估值。
研发风险与可跟踪指标
- 患者选择：PSMA PET 阈值、病灶间异质和治疗后表达变化。
- 安全窗：口干、肾/骨髓暴露、CRS/神经毒性及正常组织相关不良事件按 modality 分开评价。
- 疗效层级：PSA50/90 是活性标志物，确认 ORR、DOR、rPFS 和 OS 才能逐层提高证据；不可混用不同截止日和小样本分母。
- 组合：ARPI、放射配体与 CD28 共刺激组合需看增量疗效、重叠毒性和给药可行性，不因机制互补自动成功。