钙黏蛋白6（K-钙黏蛋白）
一句话：钙黏蛋白家族的 I 型跨膜糖蛋白，在卵巢癌（尤其高级别浆液性 HGSOC）60–80%、透明细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌等高表达而正常组织表达受限——是ADC 时代继 HER2/TROP2/B7-H3 之后最具潜力的下一代肿瘤抗原；第一三共 R-DXd（DS-6000） 为首个进入 Ph2/3 注册的 CDH6 药物（FDA BTD 铂耐药卵巢癌），CDH6 正成为妇科/泌尿肿瘤 ADC 的核心新靶点。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：CDH6（基因 CDH6，也称 K-cadherin）属经典钙黏蛋白家族（I 型单次跨膜糖蛋白），胞外段含 6 个钙黏蛋白重复域（EC1–EC6，钙离子依赖的同源/异源细胞间黏附），胞内段通过 β-catenin/α-catenin 连接肌动蛋白细胞骨架。
- 亚细胞定位：细胞膜，桥连相邻细胞黏附连接（adherens junctions）。
- 信号通路：除细胞黏附外，CDH6 参与 Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、RAS/MAPK 通路，影响细胞迁移、侵袭与上皮-间质转化（EMT）。
- 细胞功能：组织形态维持、细胞极性、器官发生（肾发育为主）。
疾病相关
- 肿瘤过表达：CDH6 在 卵巢癌（HGSOC 60–80%、透明细胞癌高）、肾细胞癌、子宫内膜癌、胆道癌、肺腺癌等过表达或上调，与转移、耐药、不良预后相关。其正常组织表达主要限于肾近曲小管、卵巢表面上皮等少数组织——这种"肿瘤高、正常低"的分布创造了良好治疗窗，是 ADC 理想抗原。
- 机制路径：CDH6 过表达 → 异常黏附/EMT → 侵袭/转移/耐药 → 靶向杀伤 CDH6+ 肿瘤。
成药性
- 蛋白类型与定位：细胞膜糖蛋白，胞外 EC1–EC6 域可被抗体高亲和结合——天然适配 ADC（不依赖透膜）；亦可做双抗。
- 可用 modality：① CDH6-ADC（当前主流，R-DXd 为领跑者）；② 双特异 ADC（CDH6×其他肿瘤抗原）；③ 抗 CDH6 裸单抗（早期探索）；④ CAR-T（探索阶段）。
On-target / 脱靶毒性
- On-target：正常肾近曲小管、卵巢表面上皮的低水平 CDH6 表达，可能是肾毒性的潜在来源；ADC payload 类毒性更主导（DXd 致 ILD/血液学毒性）。
- Payload 类毒性：DXd 平台共性的 ILD/肺炎、中性粒细胞减少、恶心为管理重点。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| CDH6-ADC（DXd） | R-DXd / DS-6000（第一三共/默沙东） | 首个注册资产、BTD、旁观者效应、不依赖 CDH6 表达水平 | ILD 风险、Ph3 未读出 |
| CDH6-ADC（其他 payload） | CUSP06（OnCusp） | 差异化 payload/linker、潜在 best-in-class | 早期 Ph1、数据待积累 |
| 早期 CDH6-ADC | HKT288（GSK） | 早期探索 | 已终止（毒性/疗效） |
| CDH6 CAR-T | 早期 | 实体瘤新模态 | 微环境/归巢/持久性未验证 |
未来趋势：CDH6 赛道尚处早期爆发前夜——R-DXd 是唯一注册阶段资产，竞争焦点在 ① payload/linker 优化（DXd vs 其他 TOP1i vs 新 MOA）、② CDH6 IHC 伴随诊断标准化、③ 双靶 ADC 克服异质性。CDH6 与 FRα、HER2、TROP2、B7-H4 在 HGSOC 中表达互补，未来可能形成"ADC 组合"或"泛 ADC 筛查"的临床策略。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| R-DXd / DS-6000 | 第一三共 / 默沙东 | CDH6-ADC（DXd） | Ph2/3（REJOICE-Ovarian01）；FDA BTD | 铂耐药卵巢癌、NSCLC、GI | 首个注册资产、DXd 平台、Ph2 不依赖 CDH6 表达 |
| CUSP06 | OnCusp Therapeutics | CDH6-ADC（差异化 payload） | Ph1a（ASCO 2025 首次人体） | 铂耐药卵巢等实体瘤 | 潜在 best-in-class、早期 |
| HKT288 | GSK | CDH6-ADC | 已终止 | — | 早期临床因毒性/疗效终止 |
| 其他早期 | 多家 Biotech | CDH6 ADC/双抗/CAR-T | 临床前/I 期 | 实体瘤 | 探索阶段 |
研发失败史：① HKT288（GSK）——早期 CDH6-ADC 在临床前 PDX 模型有显著消退（Cancer Discovery 2017），但临床开发因治疗窗/毒性终止；② 早期抗 CDH6 裸单抗因单药活性有限未能推进。R-DXd 的 DXd 平台 + DAR/linker 优化被视为克服前辈缺陷的关键。
竞争逻辑及展望：CDH6 正从"不可成药/艰难靶点"（HKT288 失败）走向"DXd 破局"（R-DXd BTD）——与 HER3、B7-H3 的"ADC 化"路径一脉相承。R-DXd 以首个注册地位领跑，CUSP06 以差异化 payload 追赶，关键变量是 REJOICE-Ovarian01 Ph3 读出与伴随诊断策略。
核心适应症及拓展
市场规模排序（全球，量级，待核实）：
- 卵巢癌（核心）：全球年新发约 32 万、死亡率高、铂耐药后线缺方案——数十亿美元级潜力。
- 子宫内膜/肾/胆道：单瘤种较小但 CDH6 表达比例可观，后线未满足需求高。
- 其他实体瘤（肺腺癌、胰腺等）：基数大但需 CDH6 筛选人群，为拓展池。
一句话投资观点：CDH6 是下一代 ADC 最具想象空间的新抗原之一——卵巢癌（尤其 HGSOC）高表达 + 正常组织表达受限创造理想治疗窗；第一三共 R-DXd 以 DXd 平台 + 默沙东联盟领跑（FDA BTD、REJOICE-Ovarian01 Ph2/3），有望成为首个获批的 CDH6 药物。投资上聚焦握有 CDH6-ADC 注册资产与全球商业化渠道的组合（第一三共/默沙东为头部，OnCusp 为后起）。