CaSR（钙敏感受体，Calcium-Sensing Receptor）
一句话：C 家族 GPCR（Class C GPCR），在甲状旁腺和肾脏感应细胞外钙并调节 PTH 与钙磷代谢；正变构调节剂已用于 CKD 继发性甲旁亢，负变构调节剂 Encaleret 则针对 CaSR 功能获得造成的 ADH1，其 NDA 已获 FDA 受理、尚未批准。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
CaSR（Calcium-Sensing Receptor，钙敏感受体）是 C 家族 GPCR（与 mGluR、GABA-B 同族），在甲状旁腺主细胞、肾脏（远曲小管/髓袢升支）、骨细胞（成骨细胞/破骨细胞）、肠、肺、皮肤、CNS 等广泛表达。细胞外钙离子（Ca²⁺o）结合 CaSR 胞外 Venus flytrap 结构域，受体同源二聚化激活 Gq/11→PLCβ→IP3/DAG（抑制 PTH 分泌、促进降钙素分泌、调节肾钙磷排泄）；同时通过 Gi 抑制 cAMP。CaSR 是钙稳态关键感受器。
疾病相关
- CKD 继发性甲旁亢（SHPT）——CKD 患者钙磷代谢紊乱、PTH 升高、骨病、血管钙化；
- 甲状旁腺癌（原发性甲旁亢/高钙血症）；
- 家族性低尿钙高钙血症（FHH）——CaSR 失活突变；
- 新生儿严重甲旁亢（NSHPT）——CaSR 失活突变纯合；
- 常染色体显性低钙血症（ADH）——CaSR 激活突变（反向）。
成药性
CaSR 是膜表面 GPCR，可用小分子别构激动剂（拟钙剂 calcimimetics）或别构拮抗剂（calcilytics）调节：
- 别构激动剂（calcimimetics）：
- Cinacalcet（Sensipar/Mimpara，安进，2004 FDA）——口服小分子，CaSR 正变构调制剂；
- Etelcalcetide（Parsabiv，Amgen，2017 FDA）——静脉注射拟钙剂（透析患者给药便利），来自 2012 KAI Pharmaceuticals 收购；
- Evocalcet（KHK7580，协和发酵麒麟/Kyowa Kirin，2018 日批准）；
- Upacicalcet（Mylan/Viatris，2021 日批准）；
- 别构拮抗剂（calcilytics）：早期用于骨质疏松的促骨形成项目多数失败，但 Encaleret 在 CaSR 功能获得的 ADH1 中完成阳性 Phase 3，已进入 FDA NDA 审评；
- 下一代：口服短效 calcilytic（仍早期）、组织选择性 calcimimetics。
On-target / 脱靶毒性
- 低钙血症（最常见，需监测血清钙）；
- QT 延长（低钙相关，心律风险）；
- 胃肠道（恶心、呕吐、腹泻）；
- 感觉异常、肌痛（etelcalcetide 血液透析患者）；
- 低血压（罕见）；
- 骨折风险（部分研究表明 SHPT 过度抑制可能降低 PTH 致 adynamic bone disease）。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 口服小分子别构激动 | cinacalcet（2004） | 口服便利、60+ 年经验 | 低钙、QT 延长、透析患者依从性低 |
| 静脉长效别构激动 | etelcalcetide（Parsabiv，2017） | 透析时给药、依从性高 | 需透析中心、低钙 |
| 口服新一代 | evocalcet（Kyowa Kirin，2018） | 胃肠道反应较 cinacalcet 少 | 区域限制（日/亚） |
| 别构拮抗（calcilytic） | Encaleret（NDA 已受理） | 直接降低过度活化 CaSR 对钙的敏感性，同时改善血钙、PTH 与尿钙 | 尚未获批；需持续验证长期骨骼、肾脏和临床事件结局 |
未来趋势：激动方向继续围绕透析中心静脉给药和口服减毒迭代；拮抗方向已从骨质疏松失败路径转向基因定义的 ADH1，并探索更广的慢性甲旁减人群。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Sensipar（cinacalcet） | 安进 | 口服小分子拟钙剂 | 已上市（美2004） | SHPT、甲状旁腺癌 | 首个拟钙剂 | $3 亿（仿制药冲击） |
| Parsabiv（etelcalcetide） | 安进 | 静脉长效拟钙剂 | 已上市（美2017） | SHPT（透析） | 透析时给药 | $4–6 亿 |
| Evocalcet（KHK7580） | 协和发酵麒麟 | 口服新一代 | 已上市（日2018） | SHPT（日本） | 胃肠道反应少 | $1–2 亿 |
| Etelcalcetide 类似药 | Teva/Sandoz 等 | 生物类似（多肽类似物） | 申报中 | SHPT | 价格 | — |
| Cinacalcet 仿制 | Teva/狼康/恒瑞 | 仿制药 | 已上市（美2015） | SHPT | 价格低 | $5–10 亿（合计） |
| Encaleret | BridgeBio | 口服 CaSR 负变构调节剂 | NDA 已受理（PDUFA 2027-05-08） | ADH1 | 同时恢复血钙、尿钙和 PTH；病因匹配 | — |
研发失败史：多项面向骨质疏松的 calcilytic 项目因促骨形成疗效不足而终止，但这不等同于否定在 CaSR 功能获得疾病中的靶点逻辑；Encaleret 的 ADH1 Phase 3 已形成独立的人体证据。
竞争逻辑及展望：CKD-MBD 市场稳定，cinacalcet 仿制药侵蚀原研；etelcalcetide 在透析中心维持；新型口服（evocalcet/upacicalcet）减毒迭代。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：CKD 透析患者 SHPT、原发性甲旁亢（不能手术）、甲状旁腺癌相关高钙血症。
- 潜力适应症：儿科 ADH1、慢性甲状旁腺功能减退扩展，以及 CKD 非透析 SHPT 的激动剂迭代；骨质疏松 calcilytic 路线仍属失败历史。
- 市场规模排序（待核实）：SHPT 透析（全球 ~$15–25 亿）、原发性甲旁亢（$3 亿）、甲状旁腺癌（$1 亿）。
一句话投资观点：CaSR 已形成“拟钙剂治疗高 PTH”与“calcilytic 纠正功能获得性低钙”两种相反但病因匹配的供给路径；前者是成熟市场，后者的近期验证点是 Encaleret 的监管审评和长期器官结局。