常染色体显性低钙血症1型

一句话：常染色体显性低钙血症 1 型是 CaSR 功能获得性变异造成的遗传性低钙与高尿钙疾病；患者既要避免低钙引起的抽搐和癫痫，也要避免传统补钙把尿钙推得更高，而口服 Encaleret 已进入 FDA 审评、尚未获批。

症状与转归

• 疾病症状： CaSR 对细胞外钙过度敏感，会在血钙偏低时仍抑制甲状旁腺激素（PTH）分泌，并减少肾小管对钙和镁的重吸收。患者可无明显不适，也可出现口周或肢端麻木、肌肉痉挛、手足搐搦、脑雾、疲劳、喉痉挛和癫痫；部分变异还形成低钾、低镁和盐丢失的 Bartter 样表型。
• 疾病转归： 系统综述纳入的 191 例可评价患者中，27% 无症状、32% 为轻中度症状、41% 有癫痫、意识丧失或喉痉挛等重度表现，癫痫见于 39%。慢性低钙和高磷可伴基底节等颅内钙化与白内障；持续高尿钙则可发展为肾结石、肾钙质沉着和肾功能损害，且补钙和活性维生素 D 在缓解低钙的同时可能放大这一肾脏风险。
• 重点信息： 同一血钙水平下，ADH1 患者的尿钙通常高于普通甲状旁腺功能减退患者。系统综述中，高尿钙与肾脏并发症或脑钙化的关联 OR 为 9.3（95%CI 2.4–37.2）；因此“血钙正常化”不是唯一目标，症状、血钙、尿钙和肾功能必须一起判断。

流行病学

• 全球： ADH1 的真实患病率仍不确定，文献常见估计约为 1/70,000 至 3.9/100,000；基因变异的外显率、功能证据、轻症漏诊和不同队列入组方式差异较大，不能把这一范围机械换算为全球患者总数。
• 美国： DiscovEHR 对单一医疗系统 51,289 份外显子组与血钙表型联合分析，识别 2 名 ADH1 患者，对应该队列 3.9/100,000；样本仅有两个病例且来自特定医疗系统，不是美国全国患病率。BridgeBio 另称 2023 年 10 月至 2026 年 4 月理赔数据中已有超过 2,100 名美国患者被诊断为常染色体显性低钙血症，该数字可观察诊断池扩张，但属于公司理赔口径，不能替代人群调查。
• 中国： 协和医院 2026 年研究在 210 例儿童期起病甲旁减转诊病例中，经基因与功能检测确认 13 例 ADH1；其低钙中位起病年龄为 0.05 岁，平均确诊延迟 12.90±9.90 年。该单中心富集队列说明早发患者仍长期被归入特发性甲旁减，但不能用于推算中国患病率或患者总数。

发病机制与临床评估

• 发病机制： CaSR 是甲状旁腺主细胞和肾小管上皮表面的 G 蛋白偶联受体，功能获得变异把它的钙感受设定点左移，使受体在血钙已经偏低时仍持续通过 Gq/11-PLC 通路发出"钙过多"信号。在甲状旁腺，这一信号抑制 PTH 合成与分泌，形成低血钙伴不恰当低 PTH；在髓袢升支粗段和远曲小管，激活的 CaSR 抑制 ROMK/NKCC2 驱动的跨上皮电位并下调紧密连接钙镁通路，使钙、镁随尿丢失，部分变异还表现为盐丢失的 Bartter 样表型。因此病灶不在钙供给而在受体阈值：补钙和活性维生素 D 只是抬高滤过负荷，反而把尿钙推得更高；PTH1R 替代方案绕过甲状旁腺但不纠正肾小管 CaSR；只有 Encaleret 这类负变构调节剂把设定点右移，才可能同时恢复 PTH 分泌与肾小管钙重吸收。
• 诊断路径： 反复低血钙合并高磷、低镁、PTH 不恰当地偏低或处于正常低值，以及相对低钙水平仍不低的 24 小时尿钙，应提示 ADH1。确诊需要发现杂合 CASR 致病性功能获得变异；家系检测有助于识别轻症亲属和判断遗传风险，阴性或意义未明变异则需结合功能、表型和更广的低钙基因检测解释。
• 鉴别诊断： ADH2 由 GNA11 功能获得变异导致，通常尿钙表型不同；术后、自身免疫或其他遗传性甲状旁腺功能减退同样表现为低 PTH，但缺少 CASR 机制。假性甲状旁腺功能减退的 PTH 通常升高，而 CASR 功能缺失造成的家族性低尿钙高钙血症方向相反。把所有低钙低 PTH 患者合并，会掩盖 ADH1 对补钙和利尿剂的特殊风险。
• 症状与血钙分层： 无症状或仅轻微生化异常者可先观察，避免为了追求正常血钙而制造高尿钙；显著神经、心脏或呼吸症状，或血钙低于约 1.75 mmol/L，属于急性严重低钙，需要监护下救治。需要慢性治疗者的目标是缓解症状并把血钙维持在偏低安全区，而非不加区分地恢复至正常中值。
• 肾脏与电解质分层： 24 小时尿钙、肾超声、eGFR、血镁和血钾决定长期方案。高尿钙、结石或肾钙质沉着者需要更积极降低钙负荷；合并 Bartter 样盐丢失、低钾或低镁者不适合套用噻嗪类方案。基因确证且仍需长期补钙/活性维生素 D 的成人，是 Encaleret 注册证据最直接覆盖的人群。
• 临床终点指标： ADH1 试验的主要终点是"双达标"复合口径——在停用常规钙和活性维生素 D 的条件下，同一患者在指定随访周同时把白蛋白校正血钙拉回正常范围、并把 24 小时尿钙降到性别特异的正常范围之内；只满足其中一项不计达标，这是与普通甲旁减试验最大的口径差异。关键次要终点包括 PTH 恢复至正常下限以上的比例、血镁和血磷进入正常范围、以及完全脱离钙与活性维生素 D 的患者比例。长期随访端的观察指标是肾结石、肾钙质沉着和 eGFR 变化，但这类事件积累慢，注册研究通常只能用尿钙作为替代终点。安全性终点以高钙血症、症状性低钙事件、因研究药物停药率和癫痫等神经事件为主；儿科注册研究还需加入生长和骨代谢指标。

现有治疗

任何慢性方案都应同步监测白蛋白校正或离子钙、磷、镁、钾、肌酐和 24 小时尿钙，并按肾脏超声、结石症状和肾功能变化调整。Palopegteriparatide已用于成人甲旁减，但不能因此推定其在 ADH1 中已建立与普通 PTH 缺乏型相同的获益风险。

研发前沿

• 早期机制验证： 口服 CaSR 负变构调节剂 Encaleret 在 13 名成人的开放标签 Phase 2b 中停用常规钙和活性维生素 D 后，使平均血钙、PTH 和血镁进入正常范围，并降低 24 小时尿钙和血磷。研究规模小、所有参与者均为非西班牙裔白人，但同时改善血钙与尿钙，建立了直接纠正 CaSR 过度敏感的概念验证。
• Phase 3 结果： CALIBRATE 共入组 70 名成人、随机 67 人；45 名进入 Encaleret 序列者中，Week 24 有 34 人（76%）同时达到血钙和性别特异的尿钙目标，而这些同一患者在 Week 4 常规治疗时仅 2 人（4%）达标。PTH 高于正常下限者为 91% 对 7%，且公司报告无因研究药物停药；这是申办方顶线披露，长期骨骼、肾脏和临床事件获益仍需随访。ClinicalTrials.gov 截至 2026-07-31 将研究列为 Active, not recruiting，67 人实际随机，长期完成预计到 2029 年。
• 注册与扩展： FDA 已于 2026 年 7 月 22 日受理 Encaleret 的 ADH1 NDA，PDUFA 目标日为 2027 年 5 月 8 日；它仍是审评中药物，不应写成已获批或已商业化。CALIBRATE-PEDS（NCT07080385）正在开展儿科注册性 Phase 2/3；计划中的慢性甲旁减 Phase 3 属于更大邻近人群的生命周期扩展，不能作为 ADH1 有效性的替代证据。

患者漏斗

• 典型路径： 反复低血钙、婴幼儿惊厥、手足搐搦、肾结石/肾钙质沉着或阳性家族史 → 同步检测校正/离子钙、磷、镁、PTH、肾功能与 24 小时尿钙 → 排除术后甲旁减、假性甲旁减、药物和其他遗传性低钙 → CASR 变异及家系确认 → 按症状严重度、血钙和肾脏/电解质表型分层 → 无症状者观察，急性重症静脉补钙，慢性症状者以偏低安全血钙为目标使用常规方案 → 持续监测尿钙和肾功能并调整噻嗪或 PTH 类策略 → 符合年龄和注册证据边界者在获批后进入 Encaleret 治疗。

从所有低钙或甲旁减患者到 Encaleret 可治疗人群，需要扣除未完成尿钙评估者、非 CASR 功能获得变异、无症状且无需药物、儿科年龄边界、合并症或依从性不适合者。当前最大的漏损不是已确诊患者没有升级药物，而是患者长期被归入“特发性甲旁减”、在未识别高尿钙的情况下反复加大补钙。