α1-抗胰蛋白酶缺乏症

一句话：AATD 是 SERPINA1 变异造成的双器官遗传病——循环 AAT 不足使肺泡失去抗蛋白酶保护，部分错误折叠 AAT 又在肝细胞内聚合；同一基因因此形成“肺部缺失”和“肝内毒性累积”两类需求。

症状与转归

• 疾病症状： 肺部受累多在成年后表现为活动后呼吸困难、喘息、慢性咳嗽、肺气肿或支气管扩张；肝病可从新生儿胆汁淤积开始，也可在儿童或成人期表现为肝酶异常、纤维化或肝硬化。坏死性脂膜炎等表现少见，但不明原因 COPD、支气管扩张或肝病都应触发检测。
• 疾病转归： 病程受基因型、吸烟和职业暴露显著影响，主动或被动吸烟可提前并加速肺功能下降；聚合型变异可持续损伤肝细胞，进展至门脉高压、肝细胞癌或肝移植。已形成的肺泡破坏和进展期肝硬化通常不可逆，早期识别的价值主要在于避免暴露、监测器官损伤并进入适合的疾病修饰路径。

流行病学

• 全球： Orphanet 将总体患病率估为每 1 万人 1—5 例，并指出西欧及美国的出生遗传患病率约为 1/1,600—1/5,000；频率随祖源和地区差异很大，不能把欧洲等位基因频率直接外推到所有人群。
• 美国： GeneReviews 汇总的已识别 SERPINA1 致病变异者约为 5,000—10,000 人，明显低于基于遗传频率推算的潜在人群。这里最大的需求约束不是疾病是否存在，而是 COPD、支气管扩张和肝病患者是否真正完成 AAT 检测与基因确诊。
• 中国： 目前缺乏全国人群筛查和统一登记，欧洲或北美患病率不宜直接套用。实际可治疗人群应从已确诊重度缺乏者中，再按肺气肿、肝纤维化和双器官受累分别计算。

发病机制与临床评估

• 发病机制： SERPINA1 编码的 α1-抗胰蛋白酶是循环中中性粒细胞弹性蛋白酶的主要抑制物，由肝细胞合成后分泌入血、扩散到肺泡间质。Z 等位造成的氨基酸置换使 AAT 在肝细胞内质网内折叠异常并首尾相连形成聚合体，由此产生互为因果的两端损伤：分泌减少使循环 AAT 降到保护阈值以下，肺泡在中性粒细胞弹性蛋白酶持续作用下失去抗蛋白酶屏障，形成以下肺野为主的全小叶型肺气肿；滞留在肝细胞内的 Z-AAT 聚合体则造成内质网应激和肝细胞损伤，逐步推进纤维化。null 等位完全不产生蛋白，只有“循环缺失”而无“肝内聚合毒性”，因此肺、肝风险并不同步。吸烟与粉尘的氧化作用会使 AAT 反应中心失活，是抗蛋白酶保护之外最强的可干预加速因素。
• 疾病诊断： 筛查首先测定血清 AAT，低值后结合蛋白表型和 SERPINA1 基因检测确诊；AAT 是急性期蛋白，感染或炎症可使结果假性升高。确诊后需同时做肺功能、弥散能力和胸部 CT，并用肝酶、血小板、超声或弹性成像评估肝脏，必要时活检；仅完成基因确诊而未做双器官分期，仍无法确定治疗入口。
• 基因型与器官风险分层： PiZZ 常同时具有循环 AAT 显著不足和肝内 Z-AAT 聚合风险；PiSZ 的风险和血浓度差异较大；null 等位可造成严重肺部缺失，却因不形成肝内聚合蛋白而不增加同类肝毒性。基因型因此改变肺、肝两端的预期，而不是只给出一个“阳性/阴性”标签。
• 器官受累与分期： 肺主导患者按气流受限、CT 肺密度、急性加重和氧合决定常规 COPD 管理、AAT 补充或移植；肝主导患者按纤维化、门脉高压和肝功能进入监测、临床试验或移植。肺肝并存者最难处理，因为降低肝内 Z-AAT 的疗法还需证明不会进一步削弱肺部保护。
• 临床终点指标： 肺端疾病修饰研究以 CT 肺密度（15 百分位数肺密度）的年下降率为核心结构终点，FEV1 与弥散能力下降率、急性加重频率为功能与事件终点；FDA 在 ZEMAIRA 标签中指出血浆来源 AAT 对急性加重和肺气肿进展的临床影响尚未由随机对照研究确立，因此“提高血清 AAT 谷浓度”只是药效读数、不能替代结构终点。肝端以肝活检纤维化分期改善为关键终点（fazirsiran F2—F4 研究设在第 106 周），并配合肝内 Z-AAT 聚合体负荷与肝酶；蛋白补充与重组 AAT-Fc 类研究则以功能性 AAT 的稳态暴露作为早期读数。

现有治疗

• 治疗路径： 所有患者都应戒烟并避免粉尘和烟雾暴露，完成流感、肺炎球菌和肝炎相关预防，肺部按 COPD 进行支气管扩张、肺康复、氧疗和急性加重管理。疾病特异性药物目前主要限于重度 AAT 缺乏且已有肺气肿的成人；肝病尚无获批药物，进展期仍以并发症管理和移植为主。

治疗格局： 现有方案把患者分成两条不对称路径：肺端已有蛋白补充但输注频繁且不治肝，肝端没有获批药物而依赖监测和终末期移植。因此，研发价值不只在于提高一个血液生物标志物，而在于能否把肺保护、肝组织学和长期安全同时转化为器官结局。

研发前沿

• 低频肺部蛋白补充： Efdoralprin alfa（SAR447537） 是重组 AAT-Fc 融合蛋白。99 人 ELEVAATE II 期已完成，比较每 3 周或每 4 周给药与每周血浆来源 AAT；赛诺菲披露第 32 周功能性 AAT 稳态暴露优于对照，但这是公司公布的蛋白药代/药效结果，能否减慢 CT 肺密度下降仍需长期研究。
• 肝内 Z-AAT 沉默： Fazirsiran 通过 GalNAc-siRNA 降低肝细胞 SERPINA1/Z-AAT 合成。两项招募中的 III 期分别覆盖 F1（约 50 人）和 F2—F4（约 160 人）纤维化；前者特别纳入肺功能和 CT 肺密度安全监测，后者以第 106 周肝纤维化改善为关键终点，体现“清肝同时不能伤肺”的开发约束。
• 同时修复肺与肝机制： WVE-006 以 RNA 编辑把 Z 等位转录本改写为功能性 M-AAT，正在 24 人 Phase 1b/2a 研究中，以安全性和 M-AAT 变化为主要早期读数；PM647 则尝试在 DNA 层面纠正 Pi*Z，但仍处临床前。此类方案的吸引力在于同时增加功能蛋白并减少聚合蛋白，真正门槛则是编辑效率、长期脱靶安全和肺肝器官获益。

患者漏斗

• 典型路径： 不明原因 COPD、肺气肿、支气管扩张或肝病 → 血清 AAT 筛查 → 蛋白表型与 SERPINA1 基因确诊 → 肺功能/CT 与肝脏分期 → 戒烟和器官管理 → 符合条件者进入 AAT 补充、临床试验或移植 → 长期肺肝监测及家系检测

最大流失发生在症状被当作普通 COPD 或肝病、低 AAT 结果未继续做表型/基因检测，以及确诊后只评估一个器官。肺部增强治疗还会因每周输注和可及性流失；肝病患者则因尚无获批药物，只能在合适分期进入试验。一级亲属检测可以把路径前移到不可逆器官损伤之前。