KB408
一句话：Krystal Biotech 基于 STAR-D 平台的雾化吸入基因治疗，递送两份完整 SERPINA1 基因至气道上皮——瞄准 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）肺病（全球估计 25 万+ 患者）的基因矫正治疗；Phase 1 SERPENTINE-1 单次给药已证实肺内 SERPINA1 表达成功（气道 AAT 阳性细胞 0→39%、35%），2025 年 8 月启动 Cohort 2B 重复给药，2026 报告重复给药安全性与分子数据。
药物基本情况
- 药物机制：AATD 由 SERPINA1 基因突变导致 α1-抗胰蛋白酶（AAT）蛋白缺失或功能异常，无法拮抗中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）→ 肺组织进行性破坏（肺气肿、COPD）。KB408 为工程化 HSV-1 载体，递送两份完整 SERPINA1 基因至肺上皮细胞，使其产生并分泌功能性 AAT 蛋白，直接拮抗 NE。给药方式为雾化吸入。
- 药物定位：
- 同类首创（潜在）：全球首个进入临床的吸入型 AAT 基因治疗；
- 对比标准增强疗法：Grifols、武田 等的血浆源/重组 AAT 需每周 IV 输注，负担重且有血液制品风险；KB408 吸入局部给药直接补到肺，避开系统暴露。
- 用药方式：雾化吸入；CORAL-1 Cohort 2B 为重复给药评估。
临床开发
| 适应症 | 注册阶段 | 关键信息 |
|---|---|---|
| AATD 肺病（PiZZ 或 PiZNull 基因型） | Phase 1 SERPENTINE-1（2024-02 首例）Cohort 1/2 单次给药完成；Cohort 2B 重复给药推进中 | 单次给药后 2 例支气管镜：气道 AAT 阳性细胞 0→39% / 3→35%；上皮 lining fluid AAT 达 729 nM；游离 NE 从 97.2% → 40.2% |
监管资格：FDA Orphan Drug Designation。
关键数据
- 2024-12 Cohort 1/2 中期安全数据：7 例患者，KB408 耐受良好，仅轻至中度、一过性 AE。
- 分子数据（Cohort 2，2 例支气管镜）：气道 AAT 阳性细胞比例显著上升（0→39% 和 3→35%）；AAT 分泌与功能验证（上皮 lining fluid 729 nM、游离 NE 从 97.2% → 40.2%）。
- 2025-08 第三例 Cohort 2 患者确认 SERPINA1 递送 + 功能性 AAT 表达；修订方案启动 Cohort 2B 重复给药（首例 2025-08 给药）。
- 2026 预期：报告 Cohort 2B 重复给药安全性与 SERPINA1 递送数据。
竞争格局
- 传统增强疗法：Grifols（Prolastin、Alpha1 MP）、武田（Aralast、Adynovate）等血浆源 AAT；Baxter、Grifols 重组 AAT（在研）；
- 基因治疗竞品：Adverum（AAV-AAT，进展缓慢）、Beam Therapeutics（基因编辑瞄准 AATD 肝/肺）；
- 差异化：KB408 是唯一进入临床的吸入型 AAT 基因治疗，避开系统 IV 输注与血液制品风险。
里程碑
- 2026：Cohort 2B 重复给药安全性与分子数据读出；
- 2027-2028：潜在 Phase 2 / 注册研究启动；
- 多空逻辑：
- 多——同类首创吸入基因治疗、单次给药 PoC 已验证、差异化避开 IV 增强疗法；
- 空——AATD 患者池大但分散（全球 25 万+）、需长期重复给药、基因编辑竞品长期突破。