Fazirsiran

一句话：Fazirsiran 是 Arrowhead 原研、武田开发的肝靶向 siRNA，通过降低 SERPINA1 与 Z-AAT 合成治疗 AATD 相关肝病，目前处于覆盖 F1 和 F2—F4 纤维化的 III 期。

药物基本情况

作用机制：GalNAc 偶联使 siRNA 经 ASGPR 进入肝细胞，随后通过 RISC 降解 SERPINA1 mRNA，从源头减少错误折叠 Z-AAT 的合成和肝内聚合。该机制同时会降低循环 AAT，因此肝组织学改善必须与肺功能和肺密度安全性共同评价。

产品定位：AATD 肝病尚无获批药物，Fazirsiran 试图把终末期移植前移为分期治疗。它直接针对肝内毒性蛋白来源，但不是肺部 AAT 补充，也不能由 Z-AAT 降幅直接推定纤维化逆转。

临床开发

F1 纤维化：NCT06165341 计划纳入约 50 人，随机、双盲、安慰剂对照，截至 2026 年 3 月仍在招募，预计 2028 年 8 月完成主要研究。研究把不良事件、肺功能和全肺 CT 密度列为主要观察，并在第 106 周评价血清/肝内 Z-AAT、聚合物负担、炎症和纤维化。

F2—F4 纤维化：NCT05677971 计划纳入约 160 人，截至 2026 年 7 月招募中；对 F2—F3 人群的关键终点为第 106 周中心判读肝活检纤维化至少改善 1 级。较晚期患者能否获得相同获益及长期肺部安全，仍需试验结果回答。

产品判断

Fazirsiran 的核心验证链是“降低 Z-AAT → 减少聚合与炎症 → 改善或稳定纤维化”，而不是单一蛋白读数。两项 III 期跨越早期与进展期纤维化，有助于界定可治疗窗口，但读出时间较长，且需持续监测降低循环 AAT 后的肺端风险。