YES原癌基因1酪氨酸蛋白激酶
一句话：YES1是SRC家族非受体酪氨酸激酶，接收EGFR等RTK并调控生长、存活、黏附和细胞骨架；扩增可形成候选肿瘤依赖，但尚无YES1选择性获批药，当前临床关键是把基因扩增或通路活化转化为可预测疗效。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 基因/蛋白：人 YES1 编码 543 aa 的非受体酪氨酸激酶。
- 家族结构：具有SRC家族典型N端膜定位区、SH3、SH2、激酶域和C端调控尾；通过闭合/开放构象和磷酸化控制活性。
- 功能：EGFR、PDGFR、CSF1R和FGFR等RTK刺激可招募/激活YES1；下游参与细胞生长、存活、凋亡、细胞连接、骨架重塑和分化。
- 与SRC关系：YES1和SRC存在底物、结构和通路冗余。药物同时覆盖两者可能提高通路抑制，也使单个靶点贡献更难拆分。
疾病相关
- YES1扩增或高活化见于部分NSCLC和其他实体瘤，可与EGFR/ALK等驱动通路交叉并参与治疗耐药。
- 扩增不必然等于蛋白活性依赖；拷贝数阈值、肿瘤纯度、共扩增区域和p-YES1/下游PD都影响预测价值。
- NXP900的扩展试验将YES1扩增列为NSCLC和泛实体瘤入组标志物之一，也同时纳入TYMS、FAT1、NF2/LATS等不同机制人群。
成药性
- YES1拥有典型激酶ATP口袋，可被dasatinib等多靶点SFK抑制剂抑制。
- SRC家族高度同源，开发YES1单靶选择性药物困难；临床项目通常以YES1/SRC双靶或SFK谱呈现。
- NXP900以构象锁定方式覆盖YES1/SRC，并避免以ABL为主要靶点；完整临床kinome和选择性窗口尚未公开。
On-target / 脱靶毒性
- YES1参与正常上皮连接、免疫迁移和细胞骨架；长期抑制的正常组织后果缺少选择性药物人体经验。
- 同时抑制SRC可能产生血小板、骨、免疫和内皮相关效应；多靶点TKI毒性不能直接分配给YES1。
- 联用EGFR/ALK抑制剂时应独立监测药代相互作用和叠加胃肠道、皮肤、肝/心电事件。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 关键限制 |
|---|---|---|---|
| 广谱SFK/ABL抑制剂 | dasatinib | 人体暴露成熟，可抑制YES1 | 脱靶广；无YES1分层实体瘤标签 |
| YES1/SRC构象锁定抑制剂 | NXP900 | 覆盖两条冗余SFK节点并避开ABL | Phase 1；选择性与疗效关联待验证 |
| 靶向降解 | 研究阶段 | 可能移除激酶和支架功能 | 选择性、递送和正常组织安全未建立 |
| RTK/SFK组合 | EGFR或ALK抑制剂联用 | 直接测试旁路耐药 | 联合毒性和患者异质 |
靶点药物竞争格局
| 药物 | 企业 | 靶点谱 | 阶段/标签 | YES1证据边界 |
|---|---|---|---|---|
| dasatinib | BMS | BCR-ABL/SFK含YES1 | 已上市；血液瘤 | 证明YES1可被药理抑制，不证明YES1实体瘤有效 |
| Bosutinib | Pfizer | BCR-ABL/SFK | 已上市；CML | 同受多靶点与疾病背景限制 |
| NXP900 | Nuvectis | YES1/SRC | Phase 1 | YES1扩增分层；成熟ORR/DoR未披露 |
竞争逻辑：YES1项目要证明“扩增→蛋白活化→药物PD→缓解”的闭环，并排除共扩增基因或SRC冗余解释。没有这一闭环，YES1只能作为宽泛SFK标志物。
核心适应症及拓展
- 当前临床人群：NXP900 NCT05873686纳入YES1扩增NSCLC和其他YES1/YAP1/TAZ1等扩增实体瘤。
- 联合场景：奥希替尼后EGFRm NSCLC正在单独联用研究；当前注册记录未要求YES1扩增，需通过转化样本解释敏感人群。
- ALK耐药：公司有NXP900+lorlatinib计划，但尚无注册NCT，不能视为在研临床队列。
- 投资判断：YES1具生物标志物潜力，但临床分层标准、扩增阈值和单靶因果尚未确立；近端价值由NXP900患者数据而非泛癌表达决定。