USP1 (Ubiquitin Specific Peptidase 1)
一句话：合成致死领域新兴靶点，通过抑制 USP1 可阻断 DNA 损伤修复（与 BRCA1/2/HRD 通路合成致死），为 HRD+ 肿瘤提供 PARP 抑制剂耐药后的新选择。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
USP1 属于泛素特异性蛋白酶（DUB）家族，定位于细胞核。主要功能是从 FANCD2/FANCI（Fanconi 贫血通路）和 PCNA 上移除泛素链，从而调控 DNA 交联损伤修复（FA 通路）和跨损伤合成（TLS）。USP1 与 UAF1（WDR48）形成异二聚体发挥去泛素化酶活性。
疾病相关
在 BRCA1/2 突变或 HRD（同源重组缺陷）阳性的肿瘤中，DNA 损伤修复已部分受损，USP1 抑制剂可进一步阻断 FA/TLS 通路，实现"合成致死"效应。主要适应症包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等 HRD+ 实体瘤。
成药性
USP1 为胞内酶，有明确催化口袋，适合小分子抑制剂设计。近年多个选择性 USP1i 进入临床阶段（如 Asieris APL-2302、KSQ-1 等），验证了成药可行性。
On-target / 脱靶毒性
USP1 抑制可能影响正常细胞的 DNA 损伤修复，预期主要毒性为骨髓抑制等。临床数据尚少，待积累。
药物形式（Modality）比较
| 药物形式 | 代表药物 | 阶段 | 特点 |
|---|---|---|---|
| 口服小分子 | APL-2302（Asieris） | I/IIa 期 | 高选择性、声称 BIC 潜力 |
| 口服小分子 | KSQ-1（KSQ Therapeutics） | I 期 | 早期临床 |
靶点药物竞争格局
USP1 抑制剂赛道处于早期临床阶段，全球尚无产品获批。主要在研产品包括 APL-2302（亚虹医药，中美 I/IIa 期）和 KSQ-1 等。该靶点为 PARP 抑制剂后线/联合的潜在升级方向，市场前景取决于临床验证。