RAS家族
一句话：RAS是把受体信号传向RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT的膜内侧小GTP酶开关，KRAS G12C已证明可成药；pan-RAS(ON)可扩大突变覆盖，却必须在肿瘤抑制与正常皮肤、胃肠道RAS功能之间建立可持续治疗窗。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
RAS家族由KRAS、NRAS和HRAS等高度同源小GTP酶组成，通过GDP结合失活态与GTP结合活化态之间的循环调节细胞增殖、存活、分化和代谢。蛋白经C端脂质修饰锚定于质膜内侧，在EGFR等受体酪氨酸激酶下游激活RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT信号。
GAP促进GTP水解，GEF促进GDP/GTP交换。G12、G13、Q61等位点突变削弱水解或增强活化，使RAS持续处于ON态；不同异构体、突变和肿瘤谱决定分子覆盖与剂量—效应。
疾病相关
KRAS突变集中于胰腺癌、结直肠癌和NSCLC；NRAS在黑色素瘤和部分血液肿瘤更常见，HRAS在头颈、膀胱等肿瘤出现。Open Targets对三种基因给出跨多癌种关联，但关联分数不是药物响应率。
AN9025面向携带RAS突变的晚期实体瘤，不限单一等位基因；AN4035则先用CEACAM5选择肿瘤，再在细胞内释放pan-RAS(ON) payload。两种路线共享效应靶点但暴露方式不同。
成药性
RAS蛋白表面平坦、对GDP/GTP亲和力高，长期被视为难成药。G12C突变提供可共价利用的半胱氨酸和switch-II口袋，已产生获批药；G12D、G12V及pan-RAS需要非共价口袋、三元复合物或蛋白降解等策略。
RAS(ON)三元复合物小分子通常先结合亲环蛋白A（CypA），再形成可遮挡效应蛋白界面的复合物。AN9025路演资料显示其CypA亲和力和解离动力学优于公司选定的RMC-6236基准，但这些是临床前比较，不能替代患者暴露和疗效。
On-target / 脱靶毒性
正常组织需要RAS维持上皮更新和生长因子信号，广谱抑制可能导致皮疹、胃肠道毒性、口腔黏膜和其他系统反应。突变选择性越低、野生型覆盖越强，理论覆盖面越大，也越依赖给药间歇和PK控制。
脱靶风险来自CypA结合、代谢物和同家族蛋白之外的非预期作用。AN9025的QW方案意在用正常组织恢复期扩大治疗窗，目前依据仍是临床前模型，不能写作已证实的人体优势。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 等位基因共价小分子 | sotorasib、adagrasib | 已获批、突变选择性较高、口服 | 主要覆盖G12C，耐药与适应症范围受限 |
| 选择性RAS(ON)三元复合物 | zoldonrasib等 | 可扩展至G12D等主要突变 | 早期临床，CypA复合物PK/毒性待证 |
| pan-RAS(ON)口服小分子 | 达拉索雷西布、AN9025 | 覆盖多突变和多癌种 | 野生型/多异构体抑制加重治疗窗压力 |
| 肿瘤抗原定向ADC-payload | AN4035 | 降低全身payload暴露、创造新组合 | 依赖抗原表达/内化、linker稳定和ADC毒性 |
| 非共价pan-KRAS ON/OFF | BBO-11818 | 可覆盖多种KRAS构象 | 选择性、深度和持久性尚待临床扩展 |
未来趋势：竞争已从G12C单点抑制转向G12D和pan-RAS广覆盖；下一阶段关键不是体外效力排序，而是不同突变、癌种和给药频次下的推荐剂量、缓解持续时间和可联合性。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025年） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 达拉索雷西布 / RMC-6236 | Revolution Medicines | pan-RAS(ON)三元复合物小分子 | 临床II/III期 | RAS突变胰腺癌、NSCLC等 | 临床进度领先、人体数据更成熟 | — |
| AN9025 | 阿诺医药 / 奥赛康 | pan-RAS(ON)三元复合物小分子 | Phase 1 | RAS突变实体瘤 | QD与QW并行；临床前效力/持久性主张 | — |
| BBO-11818 | BBOT | 非共价pan-KRAS ON/OFF小分子 | Phase 1 | KRAS突变实体瘤 | 选择性覆盖多构象 | — |
| AN4035 | 阿诺医药 | CEACAM5 ADC + pan-RAS(ON) payload | IND-enabling | CEACAM5+/RAS驱动实体瘤 | 肿瘤定向递送，尚无人体数据 | — |
研发失败史：早期法呢基转移酶抑制因KRAS/NRAS可替代性脂质修饰和选择性不足而未能普遍成功；MEK、SHP2等间接抑制常受毒性和反馈激活限制。G12C已破冰，但耐药和有限突变覆盖推动下一代路线。
竞争逻辑及展望：daraxonrasib具先发人体数据，AN9025必须在低剂量药理、QW治疗窗或组合可行性上形成可量化优势；AN4035把竞争转向抗原分层与ADC工程。投资上应把体外“100倍效力”和动物治疗指数视为假设生成，而非临床优效结论。
核心适应症及拓展
- 优先癌种：胰腺癌、NSCLC、结直肠癌覆盖主要RAS突变患者池，也是pan-RAS临床开发的核心。
- 拓展癌种：黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌和部分血液肿瘤需按异构体/突变及标准治疗拆分。
- 开发判据：按突变亚型、既往RAS/MAPK药物、剂量与给药频次报告ORR/DOR/PFS，并同步观察皮肤、GI和肝毒性。
- ADC分层：AN4035还需加入CEACAM5表达、内化和旁观者效应筛选，患者漏斗小于单纯RAS突变人群。
一句话投资观点：RAS广覆盖是大患者池、高竞争、高治疗窗门槛赛道；AN9025的2027H1人体数据与AN4035首次入临床，分别决定阿诺医药的小分子和定向payload路线能否从模型优势进入可投资的临床证据。