PVR 相关免疫球蛋白结构域受体
一句话：与 TIGIT 同属 DNAM-1 轴的平行免疫检查点受体，结合配体 PVRL2（CD112）而不是 PVR（CD155），与 TIGIT 在细胞类型与配体表达上互补；Compugen 的 COM701 是该靶点唯一进入随机对照平台试验（MAIA-ovarian，2027Q1 interim analysis）的临床单抗，几乎独自承担"是否成药"的验证任务。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：PVRIG（基因 PVRIG，亦称 CD112R）属 Ig 超家族 I 型跨膜抑制性受体，胞内段含 ITIM 基序，可招募 SHP-1/SHP-2 抑制 TCR 与 NK 活化信号。与 TIGIT、CD226（DNAM-1）、CD96（TACTILE）共同构成 "PVR-like 受体家族网络"。
- 亚细胞定位：细胞膜，表达于活化 T 细胞（尤其 CD8⁺）、NK 细胞与 Treg，在 stem-like memory T cells（TSCM）高表达。
- 信号通路：与 TIGIT 不同，PVRIG 主要结合 PVRL2（CD112，Nectin-2） 而非 PVR（CD155）；PVRL2 在树突状细胞与 less-influmed 肿瘤（如 卵巢癌）高表达。结合后通过 ITIM 抑制 TCR 与 NK 活化信号，与 CD226 共刺激通路竞争。
- 参与/调节的细胞功能：抑制 T 细胞活化与增殖；抑制 NK 细胞细胞毒性；与 TIGIT 平行而非冗余——PVRIG 在 TSCM 表达、TIGIT 在 terminally differentiated T 效应细胞表达。
疾病相关
- 肿瘤免疫逃逸：多种实体瘤（卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、NSCLC）上调 PVRL2，尤其卵巢癌是 PVRL2 表达最高的瘤种之一。PVRIG 高表达肿瘤与"冷肿瘤"（less-influmed、PD-L1 低）相关，提示其阻断可覆盖 PD-1/PD-L1 不响应人群。
- 与 TIGIT 互补：临床前数据显示，PVRIG 与 TIGIT 同时阻断在多种模型产生协同效应；加入 PD-1 阻断可进一步放大，构成"DNAM-1 轴三联阻断"的科学依据。
成药性
- 蛋白类型与定位：细胞膜受体，胞外 IgV 结构域可被抗体结合，与 PD-1、TIGIT 类似，是典型可成药的"受体侧单抗/双抗"靶点。
- 功能区域/表位：药物结合 PVRIG 胞外 IgV，空间阻断其与 PVRL2 的相互作用界面。
- 可能的 modality：① 抗 PVRIG 单抗（IgG4 Fc-silent 避免效应细胞耗竭）；② 与 PD-1/TIGIT 组成多特异抗体；③ 与 PD-1 单抗或 TIGIT 单抗物理联合。
On-target / 脱靶毒性
- On-target irAE：解除 PVRIG 抑制可导致自身免疫样毒性，理论谱与 PD-1/TIGIT 类似（皮疹、甲状腺异常、肝炎），但因 PVRIG 表达更偏 stem-like T，临床前与早期临床（COM701）显示可耐受。
- 治疗窗：PVRIG 在肿瘤浸润 T 细胞的表达差异决定获益人群；biomarker（PVRL2 表达、TSCM 比例）尚在研究。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 抗 PVRIG 单抗（IgG4 Fc-silent） | COM701（Compugen） | 避免效应细胞耗竭、单药耐受良好 | 单药 ORR 较低，需联合 |
| 抗 PVRIG + 抗 PD-1 双联 | COM701 + nivolumab（BMS 合作历史） | 临床看到 ORR 信号（PROC 4/20 ORR） | BMS 已退出，公司需自行承担 |
| 抗 PVRIG + 抗 TIGIT + 抗 PD-1 三联 | COM701 + COM902 + pembrolizumab | 三轴互补，临床前协同 | 安全性与成本叠加，MSS-CRC ORR 仅 5% |
未来趋势：PVRIG 单抗研发基本由 Compugen 单方推进，Curis/Taiho 的 etakafusp alfa 已停止；下一代迭代方向是与 PD-1 或 TIGIT 组成双特异/三特异抗体，但 Compugen 自身优先做 MAIA-ovarian 平台试验（维持治疗单药 vs 安慰剂），把"是否成药"问题压在卵巢癌维持治疗这一差异化场景上。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| COM701 | Compugen | humanized IgG4 单抗 | Phase 1/2 + 随机平台试验 | 卵巢癌、MSS 结直肠癌 | 唯一进入随机对照的 PVRIG 单抗 |
| etakafusp alfa（PVRIG） | Curis / Taiho | 融合蛋白 | 终止 | 实体瘤 | — |
研发失败史：etakafusp alfa（Curis）是早期 PVRIG 靶向的融合蛋白候选物，因疗效不足终止；其他少量临床前项目（如 AGEN1777 衍生）未推进。
竞争逻辑及展望：PVRIG 是 DNAM-1 轴中"独自前行"的细分靶点——商业对手稀缺意味着 first-in-class 机会与验证负担并存。2027Q1 MAIA-ovarian interim analysis 是该靶点最重要的二元事件：PFS 信号正向则激活 PD-1/TIGIT 联合的下一代设计，负向则该靶点可能被搁置。
核心适应症及拓展
- 复发性铂敏感卵巢癌维持治疗（COM701 单药 vs 安慰剂）：MAIA-ovarian 平台试验 sub-trial 1，60 例随机双盲；2025Q2 启动，2027Q1 interim analysis。 ovarian-cancer 是 PVRL2 高表达且对现有 IO 不响应的适应症，PVRIG 阻断有机制差异化。
- 铂耐药卵巢癌（PROC）：COM701 + COM902 + pembrolizumab 三联（SITC 2024，cutoff 2024-08-29）：n=24，ORR 17%、DCR 46%、CBR 29%；2026-01 试验完成 last patient last dose。
- MSS 结直肠癌：三联试验（ASCO 2024，cutoff 2024-04-05）：n=20，ORR 5%、DCR 40%；信号较弱。
- 其他探索：乳腺癌、子宫内膜癌、NSCLC 早期 Phase 1 信号（AACR/ASCO/ESMO IO/SITC 2021–2023 历史数据）。
一句话投资观点：PVRIG 是"机制差异化但验证稀缺"的细分赛道，长线投资价值取决于 Compugen MAIA-ovarian 单药维持治疗能否在 2027Q1 给出 PFS 阳性信号——成则成为卵巢癌 IO 的卡位资产，败则该靶点短期难以吸引第二个开发者。