食欲素受体

一句话：睡眠-觉醒周期调控核心 GPCR——食欲素（Orexin/Hypocretin）信号缺失导致发作性睡病，DORA（双重食欲素受体拮抗剂）通过阻断 OX1R/OX2R 治疗失眠，已成为新一代催眠药主流。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

食欲素（Orexin-A / Orexin-B，又称 hypocretin-1/2）是下丘脑外侧区神经元分泌的神经肽，作用于两种 GPCR：

• OX1R（HCRTR1）：偏好 Orexin-A，Gq 偶联，兴奋性。
• OX2R（HCRTR2）：与 Orexin-A/B 均高亲和，Gq/Gs 偶联。

食欲素神经元投射至全脑觉醒相关核团（蓝斑 NE、中缝核 5-HT、结节乳头核组胺、腹侧被盖 DA），是维持觉醒状态的核心“开关”。

疾病相关

食欲素基因敲除或 OX2R 突变可导致发作性睡病样表型；人类发作性睡病Ⅰ型患者脑脊液 Orexin-A 水平显著降低。相反，失眠治疗的药理方向是降低该觉醒驱动。

成药性

• 失眠（抑制觉醒）：DORA 阻断 OX1R/OX2R → 关闭觉醒驱动 → 进入睡眠，保留正常睡眠结构（N3 慢波睡眠不受抑制），优于苯二氮䓬类（BZD）。
• 选择性 OX2R 拮抗剂：2-SORA 因 OX2R 介导主要觉醒信号，理论上疗效更好、副作用更小。
• 发作性睡病（增强信号）：Orexin 受体激动剂在研（TAK-925 等）。

On-target / 脱靶毒性

• 治疗窗：受体拮抗过强可造成次日嗜睡、跌倒或驾驶风险；受体激动过强则需关注失眠、心血管和过度觉醒相关反应。

关键药物与竞争格局

DORA 已上市产品

在研

• ACT-539313（Idorsia，选择性 OX2R 激动剂，发作性睡病）。
• TAK-925（武田，orexin-2 受体激动剂，发作性睡病Ⅰ型）。