血浆激肽释放酶
缓激肽级联核心酶，HAE（遗传性血管性水肿）发病关键，拉那芦人单抗（拉那芦人单抗，武田）+ ORLADEYO（berotralstat，口服，BioCryst）+ navenibart（STAR-0215，注射单抗，BioCryst 收购 Astria）为标杆药。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
血浆激肽释放酶（plasma kallikrein，KLKB1，Fletcher 因子）是丝氨酸蛋白酶，由肝脏合成前激肽释放酶（prekallikrein），经 XIIa 因子激活后形成活性激肽释放酶，催化高分子量激肽原（HMWK）裂解为缓激肽（bradykinin）。缓激肽结合血管内皮 B2 受体→血管通透性增加、血管扩张→水肿。正常情况下，C1-INH（SERPING1）抑制血浆激肽释放酶活性；C1-INH 缺乏→激肽释放酶过度激活→缓激肽过量→HAE。
疾病相关
HAE（遗传性血管性水肿）由 C1-INH 缺乏（SERPING1 突变，I 型/II 型）或正常 C1-INH 水平的 HAE（FXII/ANGPT1/PLG 突变）引起；共同病理为血浆激肽释放酶-缓激肽级联过度激活。其他相关疾病：糖尿病黄斑水肿（DME，眼内 kallikrein-kinin 系统激活）、急性脑出血（脑组织缓激肽损伤）。
成药性
- 结合蛋白类型：可溶性血浆丝氨酸蛋白酶
- 表位：催化活性中心（Ser195-His57-Asp102 三联体）
- 可药性：高，单抗（拉那芦人单抗 Q2W、navenibart Q3–6M）+ 口服小分子（ORLADEYO，2020 FDA）+ 反义寡核苷酸（donidalorsen，Ionis/Akcea，Ph3）
On-target / 脱靶毒性
- On-target：理论上抑制缓激肽级联增加血栓风险（罕见），注射部位反应
- 脱靶：单抗特异性高，安全性优异
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 单抗（SC，Q2W） | 拉那芦人单抗（武田） | 强效（87% 发作降低）、2 周一次 | 注射、成本 |
| 口服小分子（QD） | ORLADEYO（BioCryst，2020 FDA） | 首个口服、每日一次、便利性 | 弱于单抗（44% vs 87%），无重大 QT 信号（已上市验证） |
| 长效单抗（Q3–6M） | navenibart / STAR-0215（BioCryst 收购 Astria，Ph3） | 长间隔给药（3–6 个月） | 仍处 Ph3，尚未获批 |
| 反义寡核苷酸 | donidalorsen（Ionis/Akcea，Ph3） | 长效（每月或季度） | 早期临床、肝毒性 |
| C1-INH 替代（SC） | Haegarda（CSL Behring） | 病因替代、急诊兼预防 | 血浆源、SC 频繁（2–3 次/周） |
| 口服 B2 拮抗剂 | PHVS416（Pharvaris，Ph3） | 口服、急性+预防两用 | 直接挑战 ORLADEYO 的口服差异化 |
未来趋势：口服小分子持续渗透、单抗延长间隔、基因治疗探索（一次性治愈）。
靶点药物竞争格局
| 药品 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 拉那芦人单抗 | 武田药品工业 | 单抗（SC） | 已上市（美2017） | HAE 预防 | 强效、肠道外 | 约 $1.5B |
| Orladeyo（berotralstat） | BioCryst | 口服小分子 | 已上市（美2020） | HAE 预防 | 口服便利 | 约 $500M（预测） |
| Haegarda（C1-INH SC） | CSL Behring | 血浆源蛋白（SC） | 已上市（美2017） | HAE 预防 | 病因替代 | 约 $1B（CSL 估算） |
| Cinryze（C1-INH IV） | 武田药品工业（Shire 遗产） | 血浆源蛋白（IV） | 已上市 | HAE 预防+急性 | 兼急性治疗 | 武田 ¥16.4B（FY2024），逐渐退出 |
| Kalbitor（ecallantide） | 拜耳（Bayer）（已退） | 单抗（SC） | 已退市 | HAE 急性 | — | — |
| Takhzyro-z | Ionis/Akcea | 反义寡核苷酸 | Ph3 | HAE 预防 | 长效 | — |
研发失败史：拜耳（Bayer） Kalbitor（艾卡拉肽）因过敏反应退出；Atacicept 在 HAE 失败（机制不匹配）。
竞争逻辑及展望：拉那芦人单抗 预防首选之一，Orladeyo 口服便利持续渗透；CSL Haegarda 病因替代（C1-INH）差异化；基因治疗长期可能颠覆。
核心适应症及拓展
一句话投资观点：血浆激肽释放酶是 HAE 治疗核心靶点，拉那芦人单抗 强效首选，口服 Orladeyo 持续渗透但单抗格局稳固；DME 与脑出血拓展潜力大。