IL-36R（IL-36 受体）
一句话：IL-1 家族上皮源性警报素 IL-36（α/β/γ 三配体）的受体，是皮肤/黏膜炎症与脓疱性疾病的关键节点；首个 IL-36R 单抗 司柏索单抗（BI SPEVIGO，2022 FDA 首批 GPP）改写泛发性脓疱型银屑病（GPP）治疗范式。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
IL-36 受体（IL-36R） 是 IL-1 受体家族成员（与 IL-1R1 同源），由 IL-1Rrp2（IL1RL2）亚基与 IL-1RAcP 辅助亚基组成；结合三种激动配体 IL-36α、IL-36β、IL-36γ（主要由皮肤/黏膜上皮细胞、角质形成细胞产生，属上皮警报素），下游通过 MyD88/IRAK/NF-κB 与 MAPK 通路激活炎症；IL-36 受体拮抗剂（IL-36Ra，IL-36F 也可拮抗）天然存在，维持平衡。
疾病相关
在泛发性脓疱型银屑病（GPP）——约 30% 患者由 IL36RN 基因功能丧失突变驱动（IL-36 受体拮抗剂缺失 → IL-36 信号过度激活 → 皮肤脓疱/炎症）；也在掌跖脓疱病（PPP）、化脓性汗腺炎（HS）、炎症性肠病（IBD）、银屑病等发挥上游驱动作用。阻断 IL-36R → 下调 IL-23/IL-17 轴 + 直接抑制角质形成细胞活化与中性粒细胞趋化。
成药性
IL-36R 为 I 型跨膜受体，胞外域可及；单克隆抗体（spesolimab）阻断配体结合；IL-36R 相对特异于皮肤/黏膜炎症，全身性效应较少，治疗窗良好。
On-target / 脱靶毒性
主要不良反应：注射部位反应、上呼吸道感染、乏力；IL-36R 阻断未观察到严重感染或结核再激活（不同于 TNF 抑制剂）；总体耐受性良好。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 单抗 anti-IL-36R | 司柏索单抗（BI SPEVIGO） | GPP 首个靶向治疗、起效快（1 周）、特异性高 | 注射、对常见适应症（HS/PsO）疗效需验证 |
| IL-36R 拮抗蛋白（重组 IL-36Ra） | 早期探索 | 模拟天然拮抗机制 | 半衰期短、生物利用度问题 |
| IL-36 通路下游（IL-23/IL-17） | Skyrizi（IL-23 p19）、司库奇尤单抗（IL-17A） | 已验证、银屑病一线生物制剂 | GPP 疗效证据弱（间接） |
未来趋势：IL-36R 类从 GPP 罕见病（首个适应症）向更常见的脓疱性/嗜中性皮肤病（PPP、HS、坏疽性脓皮病）+ IBD 拓展；与 IL-23/IL-17 形成互补——IL-36R 是更上游的上皮警报素节点。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 司柏索单抗（SPEVIGO） | 勃林格殷格翰 | 单抗 anti-IL-36R | 已上市（美2022/欧2022/日2022） | GPP、PPP/HS（Ph2） | 首个 IL-36R 单抗、GPP 首个靶向治疗 | 上市初期 |
| Imsidolimab（ANB019） | AnaptysBio（已终止） | 单抗 anti-IL-36R | GPP Ph2 失败（终止开发） | GPP | Ph2 未达终点 | 已终止 |
| Pelabresi（同类研发） | 多家早期 | — | 临床前/早期 | — | — | — |
研发失败史：AnaptysBio imsidolimab 在 GPP Ph2 未达主要终点（2022 终止开发），凸显 GPP 临床开发挑战；spesolimab 通过 Effisayil 1 Ph3 成功验证 IL-36R 机制。
竞争逻辑及展望：GPP 适应症 spesolimab 几乎独占（无直接同靶点竞品）；中长期看 spesolimab 能否在 HS（化脓性汗腺炎，更大市场）成功拓展决定峰值；HS 历史上是临床失败重灾区（多个机制药物失败）。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：泛发性脓疱型银屑病（GPP）（罕见病，约 1–10/100 万）。
- 潜力适应症：掌跖脓疱病（PPP）、化脓性汗腺炎（HS）、坏疽性脓皮病、克罗恩病、溃疡性结肠炎。
- 市场规模排序：① HS（化脓性汗腺炎，全球 ~1% 患病率，最大潜力市场）；② GPP（罕见病独占）；③ PPP（中等市场）。排序理由：HS 是 IL-36R 真正商业化增量，GPP 提供独占基础。
一句话投资观点：IL-36R 是首个验证成功的 IL-1 家族警报素新靶点，GPP 罕见病独占提供稳定现金流；HS 适应症若成功是 spesolimab 的真正峰值催化。
Imsidolimab 注册扩展
Imsidolimab为IL-36R拮抗IgG4单抗，GEMINI-1 III期45人中Week 4 GPPPGA 0/1为53% vs 13%；BLA已受理，PDUFA 2026-12-12。样本小且已有spesolimab先发，最终差异取决于标签、给药和复发预防，而非同靶机制。