白细胞介素-18结合蛋白
一句话：人体内源的 soluble IL-18 高亲和力诱饵受体（Kd ~ 0.4 nM，亲和力远高于 IL-18 受体），在肿瘤微环境（TME）高表达"窃取"内源性 IL-18 信号；Gilead/Compugen 的 GS-0321（COM503） 与 Glide Pharma 的 latozinemab、Boehringer 的 BI-14337 等多家进入 Phase 1，构成"释放天然细胞因子"的新一代 IO 赛道。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：IL18BP（基因 IL18BP）属 interferon-inducible 可溶性结合蛋白家族，由独立基因编码（与 IL-18 受体 IL-1R家族 不重叠），分泌型糖蛋白以异构体形式存在，p40 亚型亲和力最高。
- 亚细胞定位：分泌型（可溶性，循环中存在），与 IL-18 受体 α 链（IL-18Rα）竞争结合 IL-18。
- 信号通路：IL-18 是 inflammasome-induced pro-inflammatory 细胞因子，正常情况下结合 IL-18Rα/β 招募 MyD88 → NF-κB/MAPK → T/NK 细胞激活、IFN-γ 产生；IL-18BP 以高于受体约 10⁴ 倍的亲和力结合 IL-18，阻止其与受体结合，构成内源性负反馈。
- 参与/调节的细胞功能：TME 中 IL-18BP 上调屏蔽内源性 IL-18 对 T/NK 的激活；解除屏蔽可恢复 IFN-γ、颗粒酶 B 等下游效应分子表达。
疾病相关
- 肿瘤免疫逃逸：NSCLC、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤 等多种实体瘤在 TME 中上调 IL-18BP，造成 IL-18 信号被屏蔽；与 PD-1 抗体不应答相关（T 细胞耗竭 + IL-18 缺失）。
- 自身免疫的镜像：IL18BP 已上市产品（Tadehigyo alfa / GSK）用于自身免疫（HLH/风湿），反向证明该轴在炎症中的关键地位。
成药性
- 蛋白类型：分泌型糖蛋白，不是受体而是内源性 binding protein；抗 IL-18BP 单抗可结合 IL-18BP 的 IL-18 结合界面，阻止 IL-18BP-IL-18 结合，从而释放内源性 IL-18 作用于 TME 中的 T/NK 细胞。
- 机制差异化：与重组 IL-18（如改构的 IL-18 变体、STEAP-IL-18 等）相比，释放天然 IL-18 避免了系统给药的毒性（重组 IL-18 早期试验因剂量限制毒性失败），且在 TME 局部起效。
- 可能的 modality：① 高亲和力抗 IL-18BP 单抗（GS-0321）；② IL-18 变体（无效结合 IL-18BP 但激活受体，如 INV-7、SB-1015）；③ IL-18 融合蛋白。
On-target / 脱靶毒性
- On-target irAE：解除 IL-18 屏蔽后系统激活 T/NK，理论毒性包括细胞因子释放、肝酶升高、皮疹等；GS-0321 与 latozinemab 早期临床未显示剂量限制毒性。
- 治疗窗：依赖于 TME IL-18 浓度与 IL-18BP 表达差异，biomarker（如肿瘤浸润 T 细胞 IL-18Rα 表达）正在研究。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 抗 IL-18BP 单抗 | GS-0321（Gilead/Compugen）、latozinemab（Glide Pharma） | 释放天然 IL-18、TME 局部起效、可联合 PD-1 | 早期阶段，临床数据稀缺 |
| IL-18 变体（DNP-IL-18 等） | INV-7（InvivoGen）、SB-1015、HLX19 等 | 不依赖 IL-18BP 屏蔽、机制直接 | 重组 IL-18 系统给药 DLT 史 |
| IL-18 融合蛋白 | STEAP1-IL-18、PD-1-IL-18 | TME 靶向定位 | 复杂工艺、免疫原性 |
未来趋势：IL-18BP 阻断是新一代细胞因子 IO 的代表，Gilead 与 Compugen 的 GS-0321 是最早进入 Phase 1 的资产之一，2025-01 首例给药、最多入组 200 例；同期 Glide Pharma（latozinemab）和 Boehringer（BI-14337）在类似阶段，3 年内将形成首批有效性信号。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GS-0321（COM503） | Compugen/Gilead | 高亲和力 IgG 单抗 | Phase 1 | 晚期实体瘤（单药 + 与 zimberelimab 联合） | 首批进入 Phase 1，TME 释放天然 IL-18 | — |
| latozinemab | Glide Pharma | 抗 IL-18BP 单抗 | Phase 1/2 | 实体瘤 | 早期临床中 | — |
| BI-14337 | Boehringer Ingelheim | 抗 IL-18BP 单抗 | Phase 1 | 实体瘤 | 早期临床中 | — |
| Tadehigyo alfa | Swedish Orphan Biovitrum / GSK | 重组 IL-18BP（自身免疫方向） | 已上市（HLH/风湿） | 反向适应症 | IL-18BP 蛋白本身作为自身免疫药 | 全球销售数据未公开 |
研发失败史：重组 IL-18（非 IL-18BP 阻断路线）早期临床因系统毒性与短期获益有限失败，是 IL-18BP 路线兴起的反向动机。
竞争逻辑及展望：IL-18BP 阻断是"释放天然 IL-18"的范式，2025–2028 年将形成首批有效性信号；GS-0321 与 latozinemab 的差异化将主要看 ORR / PFS 与 PD-1 联合的协同信号，BI-14337 数据尚未披露。
核心适应症及拓展
- 晚期实体瘤（Phase 1 单药 + 与 zimberelimab 联合）：GS-0321 入组最多 200 例，覆盖 NSCLC、CRC、卵巢癌 等多种实体瘤；2025-11 SITC trial-in-progress 已发布。
- 理论拓展：与 PD-1 阻断有机制协同（PD-1 解除耗竭 + IL-18 释放激活），可能覆盖 PD-1 不响应的"冷肿瘤"人群。
一句话投资观点：IL-18BP 阻断是 2025–2028 年新一代细胞因子 IO 的关键验证窗口，Compugen 通过 Gilead 协议（$60M upfront + 最高 $758M 里程碑）已锁定商业价值，未来 18 个月 GS-0321 Phase 1 数据读出将决定赛道温度。