组织蛋白酶C
一句话：DPP-1/组织蛋白酶C是中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的骨髓成熟开关；布伦索卡替在支气管扩张症获批验证了靶点，但 BiRCh 与 CEDAR 两项二期失败表明DPP-1并非可直接跨炎症疾病复制的平台，下一阶段价值取决于生物标志物富集和后续分子的安全性差异化。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
DPP-1（dipeptidyl peptidase 1，基因符号 CTSC，亦称 cathepsin C）是溶酶体半胱氨酸蛋白酶。在中性粒细胞于骨髓成熟时，DPP-1切除中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和cathepsin G的N端二肽，将其变为活性丝氨酸蛋白酶并装入颗粒。
这一位置使DPP-1不是拦截单一下游炎症因子，而是在中性粒细胞释放前同时降低多种组织破坏性蛋白酶的“上游调光器”。由于循环成熟中性粒细胞已完成酶活化，药效建立依赖新生中性粒细胞更替，这解释了持续每日抑制的药理必要性。
疾病相关
在非囊性纤维化支气管扩张症中，感染、粘液清除障碍、中性粒细胞炎症和气道结构破坏互相放大。过量中性粒细胞丝氨酸蛋白酶破坏细胞外基质、削弱抗微生物防御并加重黏液潴留，使肺部加重成为可重复发生的硬终点。
在COPD、重症哮喘、化脓性汗腺炎和炎症性肠病中，中性粒细胞驱动的组织损伤同样提供拓展根据；但支气管扩张的三期成功不能直接外推到所有炎症病。
成药性
DPP-1具有可被口服小分子占据的酶活口袋。可逆抑制允许通过PK/PD调节使骨髓中性粒细胞成熟期的靶点占据，并为感染风险或机制性毒性预留可恢复性。布伦索卡替已验证每日一次口服可达到足够、持续的下游酶活抑制。
成药门槛已从“能否抑制DPP-1”转向“何种暴露窗口能使临床效益最大化”。后续分子若仅追求体外效价，而无法改善骨髓暴露、起效速度或齿科/皮肤安全性，将难以动摇首个获批品种。
On-target / 脱靶毒性
CTSC功能缺失与掌跄角化、牙周病和早期牙齿脱落相关，因此齿科和皮肤事件是非常关键的机制性安全性监测项。ASPEN中brensocatib整体不良事件率与安慰剂相近，但角化过度更多，这表明该风险未阻止获批、却仍是同靶点第二代分子的差异化窗口。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 可逆口服小分子 | 布伦索卡替、HSK31858 | 系统暴露可覆盖骨髓成熟细胞；每日口服；停药后可恢复 | 需长期高占据；皮肤/齿科on-target风险；多药互作用 |
| 不可逆小分子 | 早期研发策略 | 药效持续时间可长于血药半衰期 | 毒性可恢复性差；对慢性病长期给药不利 |
| 下游中性粒细胞蛋白酶抑制 | 弹性蛋白酶抑制剂 | 可避免同时干预多种蛋白酶 | 旁路蛋白酶可继续破坏组织，临床验证弱于DPP-1 |
未来趋势：支气管扩张已进入首药商业化和后续分子竞争期，赛道上限由诊断率、长期依从性与年疗程价格共同决定。BiRCh在慢性鼻窦炎、CEDAR在化脓性汗腺炎均未达主要或次要终点并终止，说明大病种扩展必须先证明DPP-1驱动表型，而不能复制支气管扩张的全人群策略。
平台化的关键证据：
- 口服暴露与骨髓DPP-1靶点占据能否用稳定的血液/痰液中性粒细胞蛋白酶指标跟踪。
- 不同疾病中该生物标志物降低能否稳定转化为加重、皮损、肠道炎症或关节炎终点改善。
- 齿周和角化事件是否与累计AUC、最低暴露或患者基线易感性相关，以便为下一代分子建立真正可测的安全性改良目标。
- 如果无生物标志物富集，大病种试验可因病理异质性稀释疗效；因此精准人群策略可能比追求更高体外效价更能提高成功率。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025年） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 布伦索卡替 | Insmed | 可逆口服小分子 | 已上市（美/欧2025年、英2026年） | NCFB | 首个获批DPP-1抑制剂，ASPEN大型三期验证 | 1.727亿美元 |
| HSK31858 | 海思科 | 可逆口服小分子 | III期 | NCFB | 中国临床+海外Chiesi权益，体外效价差异待头对头证实 | — |
研发失败史：DPP-1赛道在brensocatib之前缺乏三期成功案例，而下游弹性蛋白酶抑制策略长期未能建立清晰的支气管扩张临床价值。WILLOW二期中25 mg组对加重率的点估计并非所有终点均显著，说明机制信号仍需要大样本三期锁定。
2025年12月，BiRCh（NCT06013241，N=288）在无鼻息肉慢性鼻窦炎中10 mg和40 mg均未达主要及次要疗效终点；2026年4月，CEDAR（NCT06685835，N=214）在化脓性汗腺炎中同样失败。两项试验均未出现新的安全信号，因此主要结论是疾病生物学/人群选择失败，而不是剂量耐受性阻断。
竞争逻辑及展望：brensocatib的优势是注册、安全数据库和专科商业化先发；后续者的超越路径只有更强加重减少、更低齿科/皮肤事件、更广大病种或显著价格优势。因此赛道短期是单品放量，中期才会转向同靶点代际竞争。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：NCFB已由ASPEN三期和美欧批准验证，是DPP-1的首个确证市场。
- 已失败适应症：无鼻息肉慢性鼻窦炎和化脓性汗腺炎的二期结果均为阴性，不能再作为近期管线价值计入。
- 潜力适应症：COPD和哮喘患者数大但临床异质性高；炎症性肠病和类风湿关节炎由第二代分子INS1033探索，仍属临床前高风险项目。
- 市场规模排序：按当前成功概率，NCFB远高于其他适应症。未经生物标志物分层的大病种患者数不应直接纳入风险调整估值。
一句话投资观点：DPP-1已从蓝海验证进入快速成长期，当前价值集中在brensocatib的NCFB放量；若无大病种精准人群验证，不宜将COPD/哮喘庞大患者数视为线性可变现市场。