GT1708F

一句话投资定位：2016 年自苏州云轩技术转让获得的 Hedgehog/SMO 信号通路抑制剂，用于特发性肺纤维化（IPF）及血液肿瘤（AML/MDS）；IPF 适应症 2023年10月 获 NMPA 有条件批准 II 期临床，血液肿瘤 I 期完成（18 例，180 mg 起效，AML 髓系原始细胞最高降 62%，ASH 2023 展示）；但公司 2025 年暂停该管线进一步投资并全额计提减值 1,004.4 万元。

药物基本情况

• 药物机制：GT1708F 是 Hedgehog 信号转导通路中 SMO（Smoothened）蛋白的小分子抑制剂。Hedgehog 通路在胚胎发育和细胞分化中至关重要，其异常激活与多种肿瘤（髓母细胞瘤、基底细胞癌、急性骨髓性白血病等）的发生发展密切相关——约 25% 致癌死亡病例的肿瘤细胞具有异常激活的 Hedgehog 信号通路。在 IPF 中，Hedgehog 信号通路的再启动是纤维化性肺组织的特征，影响成纤维细胞的迁移和增殖；IPF 组织中 SMO、Gli1 等蛋白表达远高于正常组织。GT1708F 通过抑制 SMO 蛋白活性阻断该通路，体外研究显示可显著下调 Gli1、Gli2 及肺纤维化相关 alpha-SMA 蛋白表达。
• 药物定位：双适应症——IPF（特发性肺纤维化，慢性进行性纤维化性间质性肺疾病，确诊后中位生存期仅 3-5 年，全球每 10 万人 14-43 人发病）和血液肿瘤（AML/MDS）。IPF 领域仅有的两种获批药物（吡非尼酮、尼达尼布）延缓疾病进展但不能逆转，Hedgehog 通路提供了不同机制的干预策略。血液肿瘤方面，约 25% AML 患者存在 Hedgehog 通路异常激活。
• 用药方式：口服，每日一次（QD）。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• 血液肿瘤 I 期（18 例，15 AML + 3 MDS）：剂量爬坡 20/40/80/120/180/240/320 mg QD，所有患者均未发生剂量限制性毒性（DLT）或与研究药物相关的严重不良事件（SAE），总体安全性良好，TEAE 多为轻度，无致死 TEAE。初步疗效信号明确：自 180 mg QD 剂量组起，在多线治疗失败的 AML 患者中观察到初步疗效，髓系原始细胞较基线最高下降 62%。研究结果在 ASH 2023（第 65 届美国血液学会年会）展示，表明 GT1708F 对骨髓恶性肿瘤患者具有良好的安全性和耐受性，为进一步联合疗法探索提供依据。
• IPF 临床前（博来霉素诱导 SD 大鼠模型）：GT1708F 治疗后可有效改善肺终末支气管壁和肺小动脉壁损伤及炎症细胞浸润；与活性对照尼达尼布相比，不同剂量 GT1708F 对肺部损伤及炎症细胞浸润的改善效果相当；GT1708F 能显著改善肺纤维化程度（P<0.001）。这一头对头等效数据若在临床中重现，将为 IPF 治疗提供新机制选择。
• PK 特征：比格犬口服生物利用度 46.37%-76.11%（雄/雌），T_max 0.50-1.00 h，t1/2 7.68-11.67 h，重复给药无明显药物蓄积。
• 暂停原因：2025 年公司判断 GT1708F 进一步开发所需资金远超预算能力；与数家海外大中型药企接洽授权交易，对方兴趣有限且要求进行更多临床试验。

公司产品组合和企业间竞争

• 本公司布局：GT1708F 是 开拓药业 非皮科管线中的小分子资产，2016年12月 自苏州云轩技术转让获得，是公司从外部引进的三款产品之一（另两款为 ALK-1 和 c-Myc 分子胶）。2025 年暂停投资后，公司管线实质收缩为皮科双核（KX-826 + GT20029）。
• IPF 竞争格局：
  • 已上市标准治疗：尼达尼布（Nintedanib，Boehringer Ingelheim）和吡非尼酮（Pirfenidone，Genentech/盐野义）——两者仅延缓 FVC 下降约 50%，不能停止或逆转疾病进展，且副作用（胃肠道、肝毒性、光敏性皮疹）导致依从性低。全球 IPF 市场约 30-40 亿美元（2024E）。
  • Taladegib（ENV-101）——Endeavor BioMedicines 开发的 Hedgehog 通路抑制剂，是目前 IPF 领域最领先的同类竞品。Phase 2a POC 结果 2025 年发表于 The Lancet Respiratory Medicine，显示可改善肺功能并减少纤维化。GT1708F 在全球 Hedgehog 抑制剂 IPF 开发中处于第二梯队。
  • 其他 IPF 在研机制：Nintedanib 追加适应症（进行性纤维化性间质性肺病，PPF）、贝达尼布生物类似药、多种抗纤维化新靶点（如 PBI-4050、PRM-151、NDL-001 等）。
• Hedgehog/SMO 抑制剂竞争：已获批的 SMO 抑制剂（维莫德吉 Vismodegib、索尼德吉 Sonidegib）适应症为基底细胞癌，非 IPF/血液肿瘤。GT1708F 在 IPF+血液肿瘤的定位提供了差异化适应症空间。
• AML 竞争格局：AML 已有 BCL-2 抑制剂（维奈克拉）、FLT3 抑制剂（米哚妥林、吉瑞替尼）、IDH 抑制剂（艾伏尼布）等新机制药物获批，Hedgehog 通路在 AML 中主要探索联合用药（如联合去甲基化药物或 BCL-2 抑制剂），GT1708F 的联合策略尚未推进到临床。

商业化历程

未实现商业化收入。

授权与合作（BD）

• 苏州云轩技术转让协议（2016年12月14日，2019年6月13日补充协议）：苏州开拓向苏州云轩收购 GT1708F 的所有专利、资料、数据及技术诀窍，获得全球独家许可。
  • 首付款：人民币 304.4 万元（2017年 支付）
  • 补充付款：350 万元（2019年）+ 350 万元（2021年）
  • 累计已付总额：人民币 1,004.4 万元（截至 2024年12月31日）
  • 后续开发里程碑应付款：人民币 2,000 万元 + 2,500 万美元
  • 商业里程碑及特许权使用费：按净销售额低个位数至中等高个位数百分比
  • 苏州云轩保留继续研发其他 Hedgehog 抑制剂的权利；开拓药业对其新型 Hedgehog 抑制剂享有优先购买权
  • 中国、美国、德国、法国、英国及澳洲已获授权 9 项 Hedgehog 化合物专利（预期 2033-2037 年到期）

里程碑和催化剂

• 已无活跃催化剂：公司 2025 年暂停全部 GT1708F 投资并全额计提减值（1,004.4 万元，即历史累计付款金额）。
• 潜在催化：若 Endeavor BioMedicines 的 Taladegib（ENV-101）在 IPF Phase 2b/3 中取得积极数据验证 Hedgehog 通路在 IPF 的临床价值，GT1708F 作为全球第二梯队的同类药物可能重新获得授权或合作机会。血液肿瘤方面，若联合 BCL-2 或去甲基化药物的策略获得科学验证，也存在重启可能。
• 风险：公司资金极度紧张无力自主推进；Hedgehog 抑制剂长期安全性（已有 SMO 抑制剂的肌肉痉挛、味觉丧失、脱发等副作用）需在 IPF 慢性用药场景下重新评估；对外授权难度大。

产品年表