骨髓纤维化
一句话：骨髓纤维化（MF）是以异常巨核细胞增殖、骨髓纤维化和髓外造血为核心的克隆性骨髓增殖性肿瘤，既包括原发性骨髓纤维化（PMF），也包括由真性红细胞增多症或原发性血小板增多症演进的继发性 MF；患者需求并非单一“缩脾”，而是同时控制症状、贫血和血小板减少、延缓进展，并在合适窗口评估异基因造血干细胞移植。
症状与转归
- 疾病症状： 髓外造血导致的脾肿大可引起早饱、左上腹胀痛和活动受限；炎症因子相关的乏力、盗汗、发热、瘙痒、骨痛和体重下降直接损害生活质量。骨髓造血衰竭则表现为贫血、输血需求、血小板减少及反复感染或出血。脾脏负担、全身症状、贫血/输血负担和血小板减少是相互关联但不能互相替代的四条治疗需求轴。
- 疾病转归： PMF 可由纤维化前期进展至明显纤维化期；PV/ET 患者也可在多年后演进为 post-PV/ET MF。明显纤维化 PMF 可继续出现进行性细胞减少、血栓或出血、移植需求，并进入加速期或 AML/髓系急变。ICC 汇总的明显纤维化 PMF 髓系急变累积发生率约为 5 年 11%、10 年 23%，但个体风险高度依赖年龄、症状、血细胞计数、外周血原始细胞、核型和高危突变，不能用一个总体中位生存期代表全部患者。
流行病学
- 国际： ICC 综述给出的明显纤维化 PMF 年发病率约为每 10 万人 0.5–1.5 例，说明其属于罕见血液肿瘤；这一口径不等于将 PMF、post-PV MF 和 post-ET MF 合并后的全部 MF 人群。
- 美国： 基于 Optum 2022 年理赔数据并按 2023 年美国人口标化的研究摘要，MF 年发病率估计为每 10 万人 1.56 例（95% CI 1.38–1.77），患病率为每 10 万人 6.3 例（95% CI 6.0–6.7）；纳入的 1,532 名新诊断患者中 70% 在诊断时有贫血或血小板减少。该研究依赖 ICD 编码和商业理赔，覆盖的是广义 MF，不能直接外推为病理确认的 PMF 全国登记率。
- 中国资料口径： 泽璟年报披露中国 MF 药物市场规模，正大天晴公告披露公司口径患者数预测；两类资料的统计对象分别是药物市场与公司预测患者池。
发病机制与临床评估
- 发病机制： 驱动事件是 JAK2 V617F、CALR 外显子 9 或 MPL W515 突变造成的 JAK-STAT 通路组成性激活，克隆性巨核细胞异常增殖并释放 TGF-β、PDGF、VEGF 等纤维化因子，激活骨髓间充质基质细胞沉积网状与胶原纤维。骨髓造血空间被纤维组织挤占后，造血干/祖细胞外溢并在脾、肝重建髓外造血，形成脾肿大和幼红幼粒血象；这解释了为何缩脾是 JAK 抑制剂最先兑现的终点。同一通路上调 IL-6、TNF-α 等炎症因子，构成乏力、盗汗、消瘦等全身症状的生物学基础，也是 TSS 类症状终点对 JAK 抑制敏感的原因。贫血则由另一条相对独立的支路驱动：炎症经 ACVR1/hepcidin 轴限制铁利用，而抑制 JAK2 本身又压制红系造血，因此单纯加强 JAK2 抑制会同时加重贫血和血小板减少。药物靶点分布正是沿这三条链条展开——JAK1/JAK2 打症状与脾脏，ACVR1、IRAK1 打贫血与低血小板人群，BET、BCL-xL、端粒酶则试图作用于克隆和纤维化本身。
- 疾病诊断： MF 不是凭“有纤维化”或检测到 JAK2 突变即可确诊。ICC 要求结合骨髓活检中的巨核细胞形态、网状/胶原纤维分级，JAK2/CALR/MPL 或其他克隆性标志，以及贫血、白细胞增多、脾大、LDH 升高或幼红幼粒血象等临床条件，并排除 BCR::ABL1 阳性 CML、PV、ET、MDS 和其他髓系肿瘤。纤维化前期 PMF 为 MF-0/1，明显纤维化 PMF 为 MF-2/3；post-PV/ET MF 还必须有既往 PV/ET 诊断，不能因当前表型相似而归入 PMF。
- 预后与移植分层： DIPSS 可在 PMF 病程中动态评估临床风险，MIPSS70/MIPSS70-plus 则把分子风险纳入 PMF 的移植候选讨论；继发性 MF 应使用专门建立的 MYSEC-PM。MYSEC-PM 原始 685 人队列的低危、中危-1、中危-2和高危中位生存期分别为未达到、9.3 年、4.4 年和 2.0 年，提示不能把 PMF 评分机械套用于 post-PV/ET MF。
- 治疗选择分层： 实际处方需同时回答四个问题：是否有需治疗的脾大/症状，基线血小板是否低于 50×10^9/L，是否有显著贫血或输血依赖，以及患者是否适合移植。四个问题的答案决定的是药物选择顺序，而不是同一药物的剂量微调。
- 临床终点指标： MF 试验的标准结构是双终点：SVR35 指第 24 周脾体积较基线缩小至少 35%，由 MRI 或 CT 经中心读片判定，避免触诊脾大的主观性；TSS50 指同一时点症状总分较基线改善至少 50%，由患者日记量表采集。两者常被设为共同主要终点，MANIFEST-2 与 SENTRY 都出现 SVR35 达标而 TSS50 不达标的分离，说明缩脾与症状不是同一生物学读数，只报其中一个数字的跨试验排序没有意义。贫血相关终点以输血独立为核心，其定义是固定观察窗内不接受红细胞输注且血红蛋白维持在设定下限以上；窗口长度与下限阈值在各试验间并不统一，是比较 momelotinib、pacritinib 与鲁索替尼时最大的口径噪音源。安全性终点集中在 JAK 抑制剂的血细胞减少：3/4 级血小板减少和贫血发生率、由此产生的减量与中断比例，直接决定疗效能否维持，TRANSFORM-1 的 3/4 级血小板减少 54.0% 对 19.2% 即是典型例子。总生存作为硬终点目前只有 IMpactMF 以其为主要终点，其余项目的 OS 多为事件数不足的探索性读数。
疾病簇和相关疾病
- 机制相近疾病： PMF、真性红细胞增多症（PV）和 原发性血小板增多症（ET）同属 BCR::ABL1 阴性 MPN，常共享 JAK2、CALR 或 MPL 驱动及 JAK-STAT 信号异常；post-PV/ET MF 是有明确前驱病史的继发阶段，而非 PMF 的同义词。
- 鉴别与下游转归： BCR::ABL1 阳性 CML、MDS/MPN、反应性骨髓纤维化和骨髓转移可出现部分相似的血象或纤维化，需要形态、细胞遗传和分子证据联合排除。原始细胞升高至加速期/急变期后，治疗逻辑逐步转向 AML 样方案与移植评估，不应继续按慢性期 MF 的缩脾路径处理。
现有治疗
- 治疗路径： 出现需治疗的脾大、全身症状或细胞减少后，以风险、血小板、贫血和既往 JAK 抑制剂暴露选择药物。EBMT/ELN 建议 PMF 的 DIPSS 中危-2/高危、MIPSS70/MIPSS70-plus 高危或 MTSS 低危/中危患者进入异基因造血干细胞移植候选评估；候选者若脾脏超过左肋缘 5 cm 或有脾大相关症状，应先接受脾脏定向治疗，优先考虑 JAK 抑制剂。MYSEC-PM 用于继发性 MF 预后，但其风险层级不能直接替代上述 PMF 移植阈值。
| 患者或治疗阶段 | 主要靶点/机制 | 代表药物或方案 | 主要优势 | 主要局限 |
|---|---|---|---|---|
| 有症状或脾大、血小板可支持常规起始剂量 | JAK1/JAK2 或 JAK2 | 鲁索替尼、费达替尼 | 成熟的缩脾和症状控制证据；费达替尼可用于中危-2/高危 PMF 或继发性 MF | 鲁索替尼可加重贫血和血小板减少；费达替尼要求基线血小板≥50×10^9/L，且需筛查、补充硫胺素并警惕 Wernicke 脑病 |
| 中/高危且血小板<50×10^9/L | JAK2/IRAK1/ACVR1 | pacritinib | 美国标签专门覆盖重度血小板减少人群；200 mg、每日两次 | 加速批准基于脾体积缩小，确认性研究仍重要；腹泻、出血、血小板减少和 QT 风险需管理 |
| 中/高危且合并贫血 | JAK1/JAK2/ACVR1 | 莫洛替尼 | 美国标签明确覆盖合并贫血者；MOMENTUM 在既往 JAK 抑制剂暴露人群改善症状并兼顾脾脏/输血需求 | 仍可发生感染、血小板减少、肝毒性；MOMENTUM 人群与所有一线患者不能混同 |
| 中国获批的症状/脾大治疗选择 | JAK/ACVR1 或 JAK/ROCK | 吉卡昔替尼、罗伐昔替尼 | 吉卡昔替尼于 2025 年获批用于中危或高危 PMF/post-PV/ET MF 的脾大或症状；罗伐昔替尼于 2026 年获批用于中危-2/高危患者一线治疗 | 两款中国新增产品的批准信息分别来自公司年报与公司公告；跨药比较受试验入组、对照和终点差异限制，不能按单个 SVR35 数字排序 |
| 符合 EBMT/ELN 所列 PMF 候选标准 | 清除克隆后供者造血重建 | 异基因造血干细胞移植 | 对特定风险层级 PMF 进入疾病控制路径；显著脾大或相关症状者可先用 JAK 抑制剂处理脾脏负担 | 仍需决定供者与预处理方案，并在移植后监测驱动突变以识别早期复发；现有指南承认高质量证据有限 |
治疗格局： JAK 抑制剂主要承担症状和脾脏控制，pacritinib、momelotinib 及中国新增产品把竞争进一步切到血小板减少、贫血和地区可及性。它们与移植不是简单替代关系：对移植候选者，JAK 抑制剂可按 EBMT/ELN 建议先处理显著脾大或相关症状；对其他患者，长期获益取决于持续疗效、细胞减少管理和停药后方案。贫血和输血负担仍需独立评估，不能由缩脾应答代替。
研发前沿
- 一线联合必须跨过“只增加缩脾”的门槛： BET 抑制剂 pelabresib 联合鲁索替尼在 MANIFEST-2 第 24 周将 SVR35 从 35.2% 提高至 65.9%，但 TSS50 为 52.3% 对 46.3%，关键症状终点未显示统计学显著差异。Novartis 2026 年一季度材料把欧洲申报与面向美国、日本和中国注册的新 III 期启动列为里程碑；在监管结论、长期安全和成熟 OS 出现前，不应称其已获批或已证实疾病修饰。
- 多个阴性或不完整读出限定了组合估值： navitoclax 加鲁索替尼的 TRANSFORM-1 提高 SVR35（63.2% 对 31.5%），但第 24 周症状变化无显著差异，3/4 级血小板减少为 54.0% 对 19.2%；AbbVie 已在 2024 年停止二线 TRANSFORM-2。PI3Kδ 抑制剂 parsaclisib 的 LIMBER-304 主要终点未显著，研究提前终止。selinexor 加鲁索替尼在 SENTRY 达到 SVR35 共同主要终点（49.8% 对 28.0%），却未达到症状共同主要终点；约 12 个月随访的 OS HR 0.43（95% CI 0.19–1.00）事件尚少，只能视为待成熟信号。
- JAK 抑制剂失败后的生存终点仍是关键空白： 端粒酶抑制剂 imetelstat 的 IMpactMF III 期针对 JAK 抑制剂后复发/难治、中危-2或高危 MF，以 OS 为主要终点；Geron 2025 年 10-K 记载约 320 人入组已于 2025 年 9 月完成，预计 2026 年下半年进行 OS 中期分析。其已获批适应症是低危 MDS 而非 MF，现阶段不能以较早期单臂生存比较替代随机 III 期结果。
患者漏斗
- 典型路径： 血常规异常/脾大或全身症状 → 血液科就诊 → 骨髓活检、驱动突变与核型/NGS → 区分 pre-PMF、overt-PMF、post-PV/ET MF 及模仿疾病 → PMF 或继发性 MF 专属预后评分 → 按症状、血小板、贫血和移植适配分流 → JAK 抑制剂/支持治疗/临床试验/移植 → 动态复评疗效、细胞减少和急变风险。
该漏斗表示诊疗路径，不代表中国分环节患者人数。主要流失点包括早期症状不特异、未做高质量骨髓形态学复核、把 ET 与 pre-PMF 混淆、把 PMF 评分套用于 post-PV/ET MF，以及供者和转诊延迟造成的移植窗口丢失。进入药物治疗后，血小板过低、贫血加重、感染或停药反跳又会压缩可持续治疗池。
疾病投资前瞻
- 未满足需求： 最有价值的分层不是笼统“中高危 MF”，而是重度血小板减少、贫血/输血依赖、JAK 抑制剂后复发或不耐受，以及适合移植但需要桥接的患者。能同时改善这些硬需求并保持剂量强度的产品，比仅在选择性人群提高 SVR35 更可能改变处方。
- 竞争格局： 美国市场已有四种按血细胞表型差异化的 JAK 抑制剂，中国则新增吉卡昔替尼和罗伐昔替尼，单纯“又一个缩脾药”的进入门槛上升。组合方案已经显示高 SVR35 并不保证症状、输血独立、骨髓形态、进展或 OS 同步改善；跨试验比较若不校正基线血小板、贫血、风险层级和既往 JAK 暴露，容易高估差异化。
- 投资催化与风险： 近期高信号催化包括 pelabresib 的监管路径与新 III 期执行、SENTRY 的监管反馈及长期 OS、IMpactMF 的 OS 中期分析，以及中国新增 JAK 产品的真实世界持久性和医保放量。核心下行风险是共同主要终点失败、骨髓抑制抵消疗效、早期 OS 趋势随随访成熟回归、公司口径患者规模无法被登记数据验证，以及“疾病修饰”缺乏克隆、骨髓和生存的一致证据。
一句话综述：MF 的多头逻辑在于按贫血、血小板减少和 JAK 后失败精准分层仍有高价值缺口，空头约束则是缩脾优势经常不能传导至症状或生存；真正可重估的资产必须在匹配人群中证明持久临床获益，并把未成熟 OS 与监管状态说清楚。