原发性血小板增多症

一句话：ET 是以克隆性巨核细胞增生和持续血小板≥450×10^9/L 为特征的 BCR::ABL1 阴性骨髓增殖性肿瘤，现行治疗主要预防血栓而非清除病克隆；约四分之一患者携带 mutCALR，使突变特异抗体成为最值得跟踪的疾病修饰路线，但必须证明其不只“降血小板”，还能降低 VAF、血栓与 MF 转化。

症状与转归

ET 常在体检血常规中偶然发现，早期可无症状。有症状者常见头痛、头晕、视觉异常、远端烧灼/麻木、疲劳和轻度脾大；这些微循环症状可对低剂量阿司匹林有反应，但不能仅靠症状建立诊断。

决定寿命和治疗策略的是并发症而非单纯的血小板数字。动脉血栓可表现为缺血性卒中、心肌梗死或肢体缺血，静脉血栓可累及深静脉、肺动脉或内脏静脉。极高血小板还可通过获得性 von Willebrand 因子异常增加出血，形成“越高既血栓又出血”的治疗张力。

病程通常按年计，但可向 post-ET 骨髓纤维化 或少见的 急性髓系白血病（AML） 转化。2025 年 JAMA 综述引用的长期队列中，中位诊断后 8.5 年约 10% 转 MF、约 3% 转 AML；这是总体队列参考，不应不加分层地外推到 CALR 亚型或个体患者。

流行病学

ET 是罕见血液肿瘤。2025 年 JAMA 综述披露美国年发病率约 1.5/10 万，中位诊断年龄约 59 岁；年轻诊断者生存可超过 35 年，使长期毒性、给药便捷性和妊娠管理的价值高于短病程肿瘤。

公司年报估计美国 ET 患病约 14 万人，其中约 25% 由 mutCALR 驱动；该值可用于粗略定位生物标志物人群，但不等于可治疗人数，还需扣除未确诊/未分子检测、低风险观察、用药禁忌与保险可及性。中国统一全国发病/患病数据仍不充分，市场测算不宜用美国发病率按人口直接线性外推。

疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标

疾病诊断

• 血小板阈值：持续血小板计数 ≥450×10^9/L 是入口，但感染、炎症、缺铁、手术/创伤、脎切除和恶性肿瘤均可导致反应性血小板增多，因此该数字必须与病因排除配合。
• 骨髓形态：活检需显示大型、成熟巨核细胞为主的增生，且粒系/红系前体无显著同步增加；其核心价值是与 prefibrotic MF 区分，后者的转化与死亡风险更高。
• 分子检测：约 90% 患者有 JAK–STAT 驱动变异，2025 年综述口径为 JAK2 约 64%、CALR 约 23%、MPL 约 4%；三阴性病例需结合形态、克隆性证据和其他髓系突变谨慎诊断。
• 必要排除：真性红细胞增多症（PV）、prefibrotic/primary MF、BCR::ABL1+ 慢性髓性白血病（CML）、伴环形铁粒幼细胞和血小板增多的 MDS/MPN，以及反应性原因。

患者群划分

治疗分层首先看血栓风险，而不是按血小板高低单轴排队：

其上还需叠加 CALR Type 1/2、VAF、额外髓系突变、极高血小板/获得性 vWD、妊娠意愿和既往用药不耐受。CALR+ 通常血栓风险低于 JAK2+，但高 VAF 与较差血液学应答、血栓和 MF 进展的关系正在被队列研究细化。

临床有效性指标

• 标准治疗硬结局：动/静脉血栓、严重出血、血栓无事件生存、向 MF/AML 转化和总生存。因事件率低且病程长，早期试验很难以这些作为短期主要终点。
• 血液学替代指标：血小板正常化的速度、完全/部分血液学应答、应答持续时间和无减容救援治疗比例。只看中位血小板下降可能掩盖无应答者或过度骨髓抑制。
• mutCALR 疾病修饰指标：mutCALR VAF 下降/分子完全缓解、骨髓巨核细胞形态、炎症和症状量表；若合并 MF 队列，还需 SVR35、TSS50 与纤维化等级。
• 安全性：输注/注射反应、细胞减少、感染、出血，以及 ADCC/TCE 路线的 CRS/ICANS。对慢性 ET，轻度但长期的毒性也可以抵消便捷性优势。

疾病簇和相关疾病

ET、PV 与 MF 同属 BCR::ABL1 阴性 MPN，共享 JAK2/CALR/MPL–JAK/STAT 驱动，但主导血细胞谱系不同：ET 以血小板增多为主，PV 以红细胞增多为主，MF 以纤维化、造血衰竭与髓外造血为主。ET 可转化为 post-ET MF，但不能把诊断时的 pre-MF 误分到 ET，否则会低估转化风险。

CML 也是 MPN，但由 BCR::ABL1 融合驱动，有成熟的 TKI 治疗；在持续血小板增多中必须通过分子检测排除。ET 向 AML 转化少见但预后差，额外高危突变、染色体异常和疾病时长会改变风险。

治疗范式（仅写在最细分页面）

治疗目标是预防血栓和出血，不是追求越低越好的血小板数字。极低/低危患者以观察、心血管风险管理与低剂量阿司匹林为主；CALR 突变且血小板极高者需先评估获得性 vWD，因为抗血小板治疗可加重出血。

高危或有症状/血栓的患者通常需减容治疗。羟基脂和聚乙二醇干扰素-α 是一线选择：羟基脂有长期血栓预防证据但需关注细胞减少/皮肤毒性；干扰素可用于年轻或妊娠考量患者，也可降低部分驱动突变负荷，但流感样症状、情绪/自身免疫风险和注射负担会影响持续使用。二线可考虑 busulfan 等，应结合年龄和白血病风险个体化。

该范式的主要缺口是“血小板可控”不等于“病克隆消失”。mutCALR 选择性单抗试图在不普遍抑制正常造血的情况下抑制驱动信号；只有当其血栓、VAF、骨髓形态和持久停药数据优于传统减容，才能从高价早期生物药变成前线疾病修饰治疗。

药物研发前沿（竞争格局单源）

直接 mutCALR 阻断是当前最贴近病因的路线。INCA033989 在 NCT05936359 推进，验证了突变表位单抗的人体开发可行性；DMR-001 以 Fc-null、Type 1/2 高效力和长半衰期皮下给药为设计点，计划 2026Q3 启动全球 I/1b 期。该试验应优先读取快速/持续血小板控制、Type 1/2 子组、PK/给药间隔、VAF 和注射反应。

增强免疫清除是 Damora 的组合扩展。DMR-002 通过去岩藻糖 Fc 增强 ADCC，目标是在信号阻断外降低病克隆；DMR-003 用 mutCALR×CD3 TCE 募集 T 细胞。两者都没有人体数据，需用比 Fc-null 更深的 VAF/病理应答证明增量，并分别解决细胞减少、输注反应和 CRS/ICANS 风险。

干扰素与其他突变特异路线提供另一参照。聚乙二醇干扰素-α 已能在部分患者中实现分子应答，是 mutCALR 药物不能只比安慰剂/历史血小板控制的原因。JAK2V617F 选择性路线覆盖另一大分子亚群，与 mutCALR 药物形成按驱动突变分流，而非同一患者的直接替代。

疾病投资前瞻

ET 的商业特征是患者存量高、病程长，但大量低危患者只需观察/廉价阿司匹林，高价创新药的真实可及人群显著小于患病数。生物标志物筛选又将 mutCALR 产品限定在约四分之一 ET；因此定价能力必须由长给药间隔、更少血栓/出血和可量化的疾病修饰支撑。

患者漏斗是：持续血小板增多 → 排除反应性原因/pre-MF/PV/CML → 骨髓与 JAK2/CALR/MPL 分子确诊 → 血栓风险分层 → 观察/阿司匹林或减容 → mutCALR+ 且对疾病修饰有明确需求的患者。投资模型应把分子检测率、风险层、传统治疗不耐受/不足与生物药渗透分开估计，不以“14 万×25%”直接作峰值销售分母。

一句话综述：ET 的投资增量不在第 N 个减容药，而在能否按 JAK2/CALR/MPL 驱动突变实现病克隆级缓解；mutCALR 抗体属高潜力、高证据缺口路线，胜负手是确认的 VAF/血栓/转 MF 结局与可长期承受的给药负担。