遗传性血管性水肿

一句话：遗传性血管性水肿（HAE）是常染色体显性 SERPING1 突变致 C1-INH 缺陷，缓激肽通路过度激活引起反复皮下/黏膜下水肿——喉头水肿未治疗死亡率 25-40%，全球患病率 ~1/50,000（~50,000-70,000 例，中国 ~3,000-5,000）；治疗已从急性 C1-INH 替代/缓激肽阻断扩展到长期预防（lanadelumab SC q2w、berotralstat 口服 qd、Haegarda SC），sebetralstat（Ekterly）2025-07 FDA 首个口服按需急性治疗是最新里程碑。

症状与转归

• 疾病症状： HAE 的核心表现是反复发作的无瘙痒性皮下和黏膜下水肿——(1) 皮下水肿：四肢（手足）、面部、生殖器肿胀，非凹陷性、不伴荨麻疹或瘙痒（与过敏性血管性水肿的关键区别）；(2) 黏膜下水肿——喉头：喉头水肿可致上气道梗阻，未治疗死亡率 25-40%，是 HAE 最危险的发作表现；(3) 腹部发作：胃肠道黏膜下水肿致剧烈腹痛、呕吐、腹泻、肠梗阻样症状，常被误诊为急腹症甚至接受不必要的手术。发作持续 2-5 天后自限消退。发作频率差异极大（每月 <1 次至 >20 次），女性激素波动（月经、妊娠、口服避孕药）、外伤/手术/牙科操作、ACE 抑制剂可诱发或加重。
• 疾病转归： HAE 通常在儿童/青春期发病，发作频率在青春期后增加，持续终生。未诊断和未治疗的患者面临致命喉头水肿风险和反复腹部发作误诊。现代治疗（长期预防 + 急性按需）下，患者预期寿命接近正常。HAE 分三型：I 型（~85%）C1-INH 抗原和功能均低；II 型（~15%）C1-INH 抗原正常/升高但功能异常；III 型（HAE-nC1-INH，<5%）C1-INH 水平正常，由 FXII/ANGPT1/PLG 突变引起，绝大多数为女性，雌激素依赖。

流行病学

• 全球： HAE I/II 型全球患病率约 1/50,000，HAEi 全球注册（Zanichelli 2021）覆盖 1,182 例患者。估计全球受累约 50,000-70,000 例，无性别和种族差异。常染色体显性遗传，外显率高，约 75% 有家族史，约 25% 为新发突变。
• 美国： 美国 HAE 估计约 6,000-10,000 例，诊断率逐步提升但仍存在大量未诊断患者——平均诊断延迟 8-10 年（从首发症状到确诊），误诊为过敏或急腹症常见。
• 中国： 中国 HAE 估计约 3,000-5,000 例（按 ~1/50,000 患病率），但实际确诊登记远少于此。诊断率极低，大量患者首诊于急诊/消化科/耳鼻喉科被误诊为过敏、急腹症或声门下喉炎。中国 HAE 诊疗专家共识 2024 推动了规范化诊断和治疗。

发病机制与临床评估

• 发病机制： SERPING1 杂合突变造成 C1-INH 单倍剂量不足，而 C1-INH 是接触系统（激肽释放酶-激肽系统）唯一的主要生理刹车。抑制解除后，FXIIa 把前激肽释放酶切割为血浆激肽释放酶，激肽释放酶又反向激活 FXII 形成正反馈放大环，同时切割高分子量激肽原释放缓激肽；缓激肽结合血管内皮的 缓激肽 B2 受体，经 NO 和前列环素通路使内皮细胞间连接开放，血浆快速外渗至皮下和黏膜下，形成局限性、非凹陷性水肿。整条链条中组胺和肥大细胞不参与——这就是 HAE 水肿不痒、不伴荨麻疹，且抗组胺、糖皮质激素和肾上腺素无效的机制原因，也是急诊按过敏处理会致命的根源。C4 因补体经典通路在 C1-INH 缺失下被持续消耗而长期偏低，构成筛查指标；获得性血管性水肿则额外消耗 C1q，故 C1q 是两者的鉴别点。现有药物沿这条通路依次布点：补充 C1-INH 恢复上游刹车（Berinert/Ruconest/Cinryze/Haegarda）、中和或抑制 血浆激肽释放酶 活性（lanadelumab 单抗、berotralstat 与 sebetralstat 口服小分子）、阻断终末受体（icatibant），以及最新的源头策略——GalNAc-ASO 或体内 CRISPR 减少肝细胞前激肽释放酶的合成，把放大环的底物直接抽走。HAE-nC1-INH（III 型）的 FXII 功能获得性突变同样落在这条接触系统链上，但 C1-INH 水平正常，因此替代治疗缺乏机制靶点，疗效不确定。
• 疾病诊断： HAE 诊断依赖补体筛查 + C1-INH 检测——(1) C4 降低（筛查指标，发作间期仍持续降低，敏感度高）；(2) C1-INH 抗原（I 型降低）和/或 C1-INH 功能（II 型降低/异常）= 诊断金标准；(3) C1q 正常（与获得性血管性水肿 AAE 鉴别——AAE 的 C1q 降低）；(4) 基因检测 SERPING1 确认 I/II 型；FXII/ANGPT1/PLG 突变检测用于 III 型。腹部发作需腹部超声/CT 显示发作期肠壁水肿，并与急腹症鉴别。
• 核心分层维度一——按 C1-INH 状态分型（决定发病机制和治疗策略）： (1) I 型（~85%）：C1-INH 抗原和功能均低，典型常染色体显性；(2) II 型（~15%）：C1-INH 抗原正常或升高但功能异常，需功能检测诊断；(3) HAE-nC1-INH（<5%）：C1-INH 水平正常，FXII/ANGPT1/PLG 突变，绝大多数为女性，雌激素依赖发作——C1-INH 替代治疗对此型效果不确定。
• 核心分层维度二——按治疗需求分层（决定预防 vs 按需）： (1) 发作频率高/严重发作（每月 >=1 次发作或有喉头/严重腹部发作史）：推荐长期预防（lanadelumab SC q2w、berotralstat 口服 qd、Haegarda SC 每周 2 次）；(2) 发作频率低/轻中度：按需急性治疗（C1-INH IV Berinert/Ruconest、icatibant SC、ecallantide SC、sebetralstat 口服按需）；(3) 手术/牙科操作前：短期预防 C1-INH 术前输注。
• 临床终点指标： HAE 的终点体系按"预防"和"按需"两条线彻底分开，混读是本病最常见的解读错误。长期预防的主要终点是治疗期内的月发作率——发作由患者按预设定义自报并经研究者裁定，统计上因发作次数过度离散而采用负二项或泊松回归估计率比，报出的"降幅"是率比而非均值差；关键次要终点包括零发作患者比例、中重度发作率和需要按需急性治疗的发作比例。跨试验直接比较各产品的降幅（HELP 87%、COMPACT 95%、APeX-2 44%）在方法学上并不成立：基线期的定义与长度、导入期是否要求达到最低发作频率、对照是安慰剂还是自身基线、以及入组人群的基线发作率各不相同，基线发作率越高、按比例的降幅越容易做大，因此口服预防与注射预防的疗效差距应看绝对残余发作率和零发作比例，而不是百分比降幅。按需急性治疗的主要终点是起效时间——KONFIDENT 采用"症状开始缓解的时间"（患者报告的首次持续改善），关键次要终点为发作严重度降低时间和完全缓解时间，同时须单列喉部发作的处置结果与挽救治疗（追加给药或改用注射制剂）使用比例，因为喉头水肿才是致死性风险所在。发作严重度和缓解均依赖患者自报量表，因此安慰剂效应显著、交叉设计常被用来控制个体间发作异质性。安全性终点按给药途径分层：注射制剂看注射部位反应与超敏反应（ecallantide 的过敏黑框直接压缩了它的临床地位），口服制剂看胃肠道耐受性和 QT 间期，C1-INH 制剂需关注血栓事件与来源相关的过敏风险（重组品为兔源蛋白）；基因治疗和 ASO 路线则额外承担肝脏安全性与长期表达耐久性的观察义务。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： HAE 与 过敏性血管性水肿/过敏反应 的关键鉴别是缓激肽介导 vs 组胺介导——HAE 水肿无荨麻疹、无瘙痒、C4 降低、对抗组胺无效；过敏性血管性水肿伴荨麻疹和瘙痒、C4 正常、抗组胺和肾上腺素有效。ACE 抑制剂相关血管性水肿也是缓激肽介导（ACE 抑制剂抑制缓激肽降解），机制上与 HAE 相似但无遗传基础。获得性血管性水肿（AAE）由 B 细胞淋巴瘤等消耗 C1-INH 引起，C1q 降低是与 HAE 鉴别的关键。
• 鉴别与共病： HAE 需与以下疾病鉴别——(1) 过敏性血管性水肿：荨麻疹伴痒、IgE 介导、C4 正常、抗组胺有效——与 HAE 的缓激肽介导截然不同；(2) 获得性血管性水肿（AAE）：C1-INH 缺乏由 B 细胞淋巴瘤或自身抗体消耗所致，C1q 降低（HAE 的 C1q 正常），发病年龄晚（中老年），无家族史；(3) 遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）：同为遗传性血管疾病但机制完全不同（HHT 是 ENG/ACVRL1 突变致 TGF-β 信号异常，表现为动静脉畸形和反复鼻出血，与 HAE 的缓激肽通路无关）。

现有治疗

HAE 治疗遵循急性发作按需治疗 + 长期预防 + 短期预防三层架构。WAO/EAACI 2021 指南（Maurer 2022）推荐所有 HAE 患者均应备有急性按需治疗方案，发作频率高/严重者应启动长期预防。

急性发作治疗——按需：

长期预防：

治疗格局总结： HAE 治疗的核心矛盾——(1) 从注射/输注向口服转变是最大趋势——sebetralstat（2025-07 首个口服按需）和 berotralstat（2020 首个口服预防）正在改变 HAE 治疗范式，患者从"每次发作需注射/输注"向"口服管理"过渡；(2) 长期预防 vs 按需治疗的策略选择——WAO/EAACI 2021 指南推荐发作频繁/严重者应启动长期预防，lanadelumab（HELP 试验发作率降 87%）和 Haegarda（COMPACT 发作率降 95%）效果最强但需注射，berotralstat口服便利但降幅有限（44%）；(3) 诊断延迟仍严重——全球 HAE 患者平均诊断延迟 8-10 年，中国诊断率极低（估计 ~3,000-5,000 患者但确诊远少于此）；(4) 中国可及性差距——人 C1-INH 和 icatibant 已在中国上市，lanadelumab/berotralstat/sebetralstat 待 NMPA，均未入 NRDL，治疗可及性远低于美国/欧洲。

研发前沿

• sebetralstat（Ekterly KalVista）——首个口服按需急性治疗已上市： sebetralstat 是口服小分子血浆 kallikrein 抑制剂，设计用于按需口服治疗急性 HAE 发作。KONFIDENT Ph3 试验（Riedl 2024 NEJM 390:2137，PMID 38819658）在 136 例 HAE I/II 型患者中交叉比较 sebetralstat 300 mg、600 mg 和 placebo——口服 sebetralstat 起效显著快于 placebo（症状开始缓解时间 1.5-2.0 h vs placebo ~7 h），发作严重度降低，完全缓解时间缩短。2025-07-03 FDA 批准 sebetralstat（品牌名 Ekterly），成为首个且唯一的口服按需 HAE 急性治疗——这是 HAE 治疗从注射向口服转变的关键里程碑。PDUFA 原 2025-06-17 因 FDA 资源限制推迟，2025-07-03 正式批准。
• donidalorsen（Ionis GalNAc-ASO）——肝靶向 antisense oligonucleotide： donidalorsen 是 GalNAc3 偶联的反义寡核苷酸，皮下注射后靶向肝细胞 prekallikrein mRNA，减少 prekallikrein（kallikrein 前体）的合成——从源头降低缓激肽通路活性。Ph2 数据显示 sebetralstat 显著降低 HAE 发作率（vs placebo），Ph3 试验进行中。如果获批，donidalorsen 将成为首个通过 RNA 靶向降低 kallikrein 产生的预防疗法，机制不同于现有直接抑制 kallikrein 活性的单抗/小分子。
• 基因治疗——BMN-331 已终止，CRISPR 仍在早期： BMN-331（BioMarin AAV5-SERPING1 基因治疗）旨在通过单次 IV 输注将野生型 SERPING1 基因递送至肝细胞，使患者自身产生功能性 C1-INH。Riedl 2024 JACI Pract 发表 Ph1/2 首次人体试验数据显示肝靶向 C1-INH 表达增加。然而 BioMarin 随后终止了 BMN-331 开发（非安全性原因，组合决策）。NTLA-2002（Intellia CRISPR/Cas9 体内基因编辑敲除 KLKB1 基因）Ph1/2 仍在进行中——CRISPR 直接敲除肝脏 prekallikrein 基因，理论上可一次治疗终生生效，但尚在非常早期。

患者漏斗

成年人群（全球 ~1/50,000 ~50,000-70,000 / 中国 ~3,000-5,000 诊断率极低）→ C4 筛查（发作间期 C4 持续降低=筛查阳性）→ C1-INH 抗原 + 功能检测确诊（I 型抗原/功能均低；II 型功能异常）→ 基因检测 SERPING1 确认（I/II 型）/ FXII/ANGPT1/PLG（III 型）→ C1q 鉴别（正常排除 AAE）→ 急性按需治疗配备（Berinert/Ruconest IV、icatibant SC、sebetralstat 口服按需）→ 长期预防评估（发作频繁/严重者启动 lanadelumab SC q2w / berotralstat 口服 qd / Haegarda SC）→ 手术/牙科前短期预防（C1-INH 术前输注）→ 防喉头致死

• 关键流失点： (1) 诊断延迟 8-10 年——HAE 症状（腹痛/肢体肿胀/喉头）被误诊为过敏、急腹症或声门下喉炎，大量患者从未接受 C4/C1-INH 检测；(2) 中国诊断率极低——估计 ~3,000-5,000 患者但确诊登记远少于此，基层医生缺乏 HAE 认知；(3) 急救设施不足——喉头水肿发作时无急性治疗备药可致死；急诊医生可能给予无效的抗组胺/肾上腺素；(4) 长期预防启动不足——即使诊断后，很多患者未启动长期预防（费用高、注射不便、医生偏好"发作时再治"）；(5) 中国治疗可及性——lanadelumab/berotralstat/sebetralstat 待 NMPA，均未入 NRDL，患者经济负担重；(6) 腹部发作不必要手术——HAE 腹部发作常被误诊为急腹症，患者可能接受不必要的腹部探查术。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： (1) 口服按需急性治疗可及性扩展——sebetralstat（Ekterly）2025-07 刚批，真实世界数据和全球推广仍在早期，需要证明其在急诊和家庭场景中替代注射的能力；(2) 口服预防的疗效差距——berotralstat 口服预防发作率降 44%（APeX-2），远低于 lanadelumab 注射的 87%（HELP）和 Haegarda 的 95%（COMPACT），存在"口服便利性 vs 注射高疗效"的未满足需求；(3) 中国可及性——lanadelumab/berotralstat/sebetralstat 待 NMPA、均未入 NRDL，中国 ~3,000-5,000 患者治疗选择有限；(4) III 型 HAE 治疗——C1-INH 替代和缓激肽通路药物对 HAE-nC1-INH（FXII/ANGPT1/PLG 突变）效果不确定；(5) 基因治疗——BMN-331 已终止，CRISPR（NTLA-2002）仍在早期，"一次治疗终生生效"仍遥远。
• 竞争格局： HAE 治疗市场呈"急性→预防→口服化"三层演进——(1) 急性 C1-INH 替代：Berinert（CSL Behring 2009）、Ruconest（Pharming 2014）是老牌 IV 方案，市场份额稳定但逐步被口服/icatibant 分流；(2) 急性缓激肽/kallikrein 抑制：icatibant Firazyr（Takeda 2011 SC）和 ecallantide Kalbitor（Shire 2009 SC，黑框警告限制使用）——icatibant 是 SC 自给药标杆但面临 sebetralstat 口服竞争；(3) 口服按需急性（新）：sebetralstat Ekterly（KalVista 2025-07）——首个口服按需急性治疗，将重塑急性治疗市场，KalVista 独占期；(4) 长期预防：lanadelumab Takhzyro（Takeda 2018 SC q2w，HELP 发作率降 87%）是预防首选之一，FY 销售额 ~$15 亿级别；berotralstat Orladeyo（BioCryst 2020 口服 qd，APeX-2 发作率降 44%）是唯一口服预防，2024 $4.38 亿 → 2025 ~$6.23 亿，峰值指引 $10 亿；Haegarda（CSL Behring 2017 SC，COMPACT 发作率降 95%）是最强 SC 预防；(5) 在研管线：donidalorsen（Ionis GalNAc-ASO Ph3）、NTLA-2002（Intellia CRISPR Ph1/2）、KVD824/KVD900（KalVista 口服）。
• 投资催化： (1) sebetralstat（Ekterly）2025-07 FDA 批准后的全球推广——首个口服按需急性治疗，改变 HAE 急性管理范式，KalVista 从研发型生物技术公司向商业化公司转型；(2) lanadelumab 中国 NMPA 进展——Takeda lanadelumab 在中国获批将释放 ~3,000-5,000 患者市场的预防需求；(3) berotralstat 儿童扩龄——2025-12 FDA 扩 oral pellet 至 2-11 岁（APeX-P），延长产品生命周期；(4) donidalorsen Ph3 结果——Ionis ASO 平台在 HAE 验证将开创肝靶向 RNA 治疗 HAE 新赛道；(5) CRISPR 基因编辑（NTLA-2002）临床进展——Intellia 体内 CRISPR 敲除 KLKB1 基因如果成功将是 HAE "一次治愈" 的突破；(6) 中国 HAE 诊断率提升——中国 HAE 共识 2024 推广后诊断率提升将释放治疗需求。

一句话综述：HAE 投资看 口服化转型 三条主线——(1) sebetralstat（Ekterly 2025-07 首个口服按需急性）重塑急性管理，(2) berotralstat（Orladeyo 口服预防 $6 亿+ 峰值 $10 亿）+ lanadelumab（Takhzyro SC q2w ~$15 亿）双线预防格局，(3) donidalorsen（Ionis ASO Ph3）和 NTLA-2002（Intellia CRISPR）代表下一代从源头降低 kallikrein 的策略——核心矛盾是全球 ~50,000-70,000 患者（中国 ~3,000-5,000 诊断率极低）市场虽小但需求迫切，口服化是最大变量。